Martin Moche
Senior Forskningsinfrastrukturspecialist
E-postadress: martin.moche@ki.se
Telefon: +46852486843
Besöksadress: Solnavägen 9, 17177 Stockholm
Postadress: C2 Medicinsk biokemi och biofysik, C2 Chemical Biology and Genome engineering PSF, 171 77 Stockholm
Om mig
- Ansvarig för makromolekylär kristallografi på Protein Science Facility,
Karolinska Institutet
Forskningsbeskrivning
- Ketoacyl syntaser katalyserar formeringen av kol-kol bindningar i
fettsyrebiosyntesen och inhiberas av ett naturligt antibiotikum med namnet
cerulenin. Jag fann att cerulenin binder kovalent och irreversibelt i sin
öppna form till cysteine i enzymets aktiva yta (1) och genom att jämföra
E.coli/Synechosystis ketoacyl syntase strukturer med relaterade
thiolase/polyketide syntase strukturer (2) förstår vi nu hur geometrin i
det aktiva sitet varierar och leder till små men viktiga skillnader i
reaktionsmekanism och susbstratspecificitet mellan dessa enzymfamiljer.
I växter finns vattenlösliga desaturaser som katalyserar den första
omättade cis-dubbelbindningen i helt mättade fettsyror d.v.s. ett första
steg mot de essentiella omättade fettsyror som vi behöver. Under
fettsyrebiosyntesen bärs den växande kolkedjan av acyl-carrier-protein
(acyl-ACP) då längre mättade fettsyror inte är vattenlösliga och efter
ett antal syntesrundor i kloroplasten blir själva fettsyran 18 kolatomer
lång och helt mättad. De flesta desaturaser är membranbundna men vissa
växter har vattenlösliga desaturaser som binder in acyl-ACP och placerar
fettsyran inuti en bumerang formad kavitet, som har ett di-järn center
centralt placerat i kavitetens böj, där enkelbindningen blir till en
dubbelbindning under katalysen. När enzymet ”vilar” har de två
järn-jonerna en syre-brygga mellan sig bestående av en enda syreatom, men
när fettsyran (acyl-ACP) binder startar katalysen med att
elektronbärarproteinet ferrodoxin reducerar syre-bryggan till vatten och de
reducerade järn jonerna, som ändrat oxidationstal från +III till +II,
aktiverar molekylärt syre, som i sin tur extraherar två väteatomer från
den av kaviteten bundna och krökta mättade fettsyrans kolatom 9 och 10,
räknat från fettsyrans karboxylgrupp. Den ena syreatomen från molekylärt
syre blir till vatten och den andra blir till en ny syrebrygga mellan
järn-jonerna i di-järn centrat. Jag bestämde 3D strukturen av desaturase i
komplex med småmolekyler som liknar syre (3) och i komplex med acyl-ACP
(4). Som ett resultat min avhandling och senare arbeten vet vi nu hur
desaturase säkerställer att cis-dubbelbindningen hamnar mellan kolatomerna
i position 9 och 10 (4), vilka aminosyror som är viktiga för den produktiva
desaturase vs improduktiva oxidase reaktionen (5) samt att endast den ena
subenheten i desaturase dimeren är aktiv under katalysen (6).
1. Structure of the complex between the antibiotic cerulenin and its target,
beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase [1]. Moche M, Schneider G.
Edwards P, Dehesh K. and Lindqvist Y. J Biol Chem 1999 Mar
5 - 274(10):6031-4.
2. The crystal structure of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase II
from Synechocystis sp. at 1.54 A resolution and its relationship to other
condensing enzymes [2]. Moche M, Dehesh K, Edwards P, and Lindqvist Y. J Mol
Biol 2001 Jan 19 - 305(3):491-503.
3. Azide and acetate complexes plus two iron-depleted crystal structures of
the di-iron enzyme delta9 stearoyl-acyl carrier protein desaturase.
Implications for oxygen activation and catalytic intermediates. [3]
Moche M, Shanklin J, Ghoshal A, Lindqvist Y.
J Biol Chem. 2003 Jul 4 - 278(27):25072-80. doi: 10.1074/jbc.M301662200.
4. Remote control of regioselectivity in acyl-acyl carrier
protein-desaturases. [4]
Guy JE, Whittle E, Moche M, Lengqvist J, Lindqvist Y, Shanklin J.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Oct 4 - 108(40):16594-9.
5. A single mutation in the castor Delta9-18:0-desaturase changes reaction
partitioning from desaturation to oxidase chemistry. [5]
Guy JE, Abreu IA, Moche M, Lindqvist Y, Whittle E, Shanklin J.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Nov 14 - 103(46):17220-4.
6. Half-of-the-Sites Reactivity of the Castor Δ9-18:0-Acyl Carrier Protein
Desaturase. [6]
Liu Q, Chai J, Moche M, Guy J, Lindqvist Y, Shanklin J.
Plant Physiol. 2015 Sep - 169(1):432-41
[1] https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.kib.ki.se/10037680/
[2] https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.kib.ki.se/11152607/
[3] https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.kib.ki.se/12704186/
[4] https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.kib.ki.se/21930947/
[5] https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.kib.ki.se/17088542/
[6] https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.proxy.kib.ki.se/26224800/
Artiklar
-
Article: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. 2019;294(30):11404-11419
-
Journal article: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. 2019;62(12):5922
-
Article: SCIENTIFIC REPORTS. 2017;7(1):14288
-
Article: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. 2017;60(4):1262-1271
-
Article: STRUCTURE. 2016;24(8):1311-1321
-
Article: PLANT PHYSIOLOGY. 2015;169(1):432-441
-
Article: NATURE STRUCTURAL & MOLECULAR BIOLOGY. 2013;20(8):1008-1014
-
Article: NATURE METHODS. 2013;10(7):647-652
-
Article: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA. 2011;108(40):16594-16599
-
Article: PLOS ONE. 2010;5(9):e12791
-
Article: PLOS ONE. 2010;5(1):e8625
-
Article: ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION F: STRUCTURAL BIOLOGY AND CRYSTALLIZATION COMMUNICATIONS. 2009;65(Pt 11):1091-1096
-
Article: PROTEINS-STRUCTURE FUNCTION AND BIOINFORMATICS. 2008;73(4):1047-1052
-
Article: JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY. 2007;373(1):48-64
-
Article: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA. 2006;103(46):17220-17224
-
Article: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. 2003;278(27):25072-25080
-
Article: JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY. 2001;305(3):491-503
-
Article: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. 1999;274(10):6031-6034
Alla övriga publikationer
-
Conference publication: FASEB JOURNAL. 2015;29
Forskningsbidrag
-
Swedish Research Council1 November 2018 - 31 December 2021
Anställningar
- Senior Forskningsinfrastrukturspecialist, Medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, 2023-
- Senior Lab Manager, Medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, 2013-2023
- Applikationsexpert, Strukturbiologi mjukvara, Nationellt superdatorcentrum, Linköping University, 2016-2018
Examina och utbildning
- MEDICINE DOKTORSEXAMEN, Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, 2003
Uppdrag
- SNIC koordinator på Karolinska Institutet, Sammanfoga forskning inom livsvetenskaperna med högprestandaberäkningar, Medicinsk Biokemi och Biofysik, Karolinska Institute, https://staff.ki.se/national-academic-infrastructure-for-supercomputing-in-sweden-naiss, 2019-2021