Vår forskning
Ett fokus för vår forskargrupp är att identifiera nya hämmare av ubiquitin-proteasom-systemet (D'Arcy, Brnjic et al., Nature Medicine 2011; Mofers et al., Eur J Pharmacol. 2020). Molekylerna b-AP15/VLX1570 hämmar två deubiquitinerande enzymer (USP14/UCHL5) i 19S-proteasomen. Vi och andra grupper har visat att dessa substanser uppvisar betydande antitumöraktivitet i olika tumörmodeller. Genom att använda kombinationer av olika metoder arbetar vi med att förstå våra molekylers molekylära verkningsmekanismer (Gubat et al., Front Oncol. 2022). Vi hoppas att ett läkemedel kan utvecklas som kan användas för att behandla multipelt myelom som är resistent mot proteasomhämmaren Velcade®. Genom användandet av CRISPR loss-of-function screens försöker vi förstå betydelsen av olika deubiquitinasers för viabiliteten av cancerceller med olika genetisk bakgrund.
Genom att använda tumörceller odlade i 3-D-kultur (multicellulära sfäroider) har vi visat mitokondriell metabolism är essentiell för celler som växer i svälta och hypoxiska regioner (Zhang et al., Nature Communications 2014). Våra resultat visar att tumörceller i sådana regioner har begränsad kapacitet för metabolisk plasticitet och vi arbetar med att identifiera läkemedel som kan användas för behandling av solida tumörer, främst avancerad äggstockscancer (Zhang et al., Int J Mol Sci. 2021).