Klas G Wimans forskargrupp

This page in English

p53, Wig-1 och PRIMA-1/APR-246. Vår forskning är fokuserad på p53, en tumörsuppressor som är muterad i 50% av alla tumörer. Målet för vår forskning är att förstå hur p53 fungerar och regleras normalt och under tumörutveckling, och att utveckla nya cancerläkemedel som återställer p53-funktionen i tumörer.

Vi bedriver forskning inom molekylär cellbiologi, tumörbiologi och ny cancerterapi. Vårt huvudintresse är tumörsuppressorn p53, en DNA-bindande transkriptionsfaktor som ackumuleras vid cellulär stress, t.ex. DNA-skada och onkgen-aktivering. p53 aktiverar transkription av målgener som p21, Bax, Puma och Fas/CD95, vilket leder till cellcykelarrest, senescens och/eller celldöd genom apoptos. Detta möjliggör eliminering av blivande eller tidiga tumörceller. p53 är muterad i en hög andel av alla tumörer, oftast genom punktmutationer som resulterar i aminosyrautbyten i den DNA-bindande domänen och därmed förlust av specifik DNA-bindning (se Soussi and Wiman, Cancer Cell 12, 303-312, 2007).

Shaping genetic alterations in human cancer: the p53 mutation paradigm.
Soussi T, Wiman K
Cancer Cell 2007 Oct;12(4):303-12

Många mutationer kan dessutom ge p53 s.k. gain-of-function (GOF)-aktivitet, bl.a. illegitim reglering av gener som stimulerar celltillväxt eller cellöverlevnad, eller komplexbildning med p53-familjens övriga två proteiner, p63 och p73. Många muterade p53-alleler kan därför betraktas som onkgener vars aktivitet är nödvändig för tumörtillväxt.

Wig-1, en p53-målgen som reglerar mRNA

Identifiering och karakterisering av nya p53-reglerade gener är nödvändigt för att öka förståelsen av p53-signalvägen och regleringen av p53 själv. Vi har tidigare identifierat den p53-reglerade genen Wig-1 på kromosom 3q26.3-27. Wig-1 kodar för ett konserverat zinkfingerprotein med affinitet för dubbelsträngat RNA. Vi fann att Wig-1 binder till 3'UTR i p53 mRNA och ökar dess stabilitet; detta ger upphov till en positiv regulatorisk loop som bidrar till högt uttryck av p53 (Vilborg et al., PNAS 106, 15756-61, 2009).

The p53 target Wig-1 regulates p53 mRNA stability through an AU-rich element.
Vilborg A, Glahder J, Wilhelm M, Bersani C, Corcoran M, Mahmoudi S, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009 Sep;106(37):15756-61

Vår forskning är nu inriktad på identifiering och karakterisering av andra mRNA som regleras av Wig-1, och en bättre förståelse av hur bindning av Wig-1 till en 3'UTR kan reglera mRNA-stabilitet och möjligtvis också translation. Vi undersöker också uttryck av Wig-1 i stamceller och i olika typer av tumörceller.

Reaktivering av muterat p53: en ny strategi för cancerbehandling

Det faktum att p53 är muterad i så hög frekvens i tumörer och ofta uttrycks på höga nivåer, och att tumörer med muterad p53 ofta svarar dåligt på tillgänglig behandling, gör muterat p53-protein till en attraktiv måltavla för ny cancerbehandling. Vi har tidigare identifierat PRIMA-1, en lågmolekylär substans som återställer normal konformation hos muterat p53, utlöser apoptos i tumörceller, och hämmar tillväxt av tumörer in vivo i möss vid systemisk behandling (Bykov et al., Nature Med. 8, 282-288, 2002).

Restoration of the tumor suppressor function to mutant p53 by a low-molecular-weight compound.
Bykov V, Issaeva N, Shilov A, Hultcrantz M, Pugacheva E, Chumakov P, et al
Nat. Med. 2002 Mar;8(3):282-8

Strukturanalogen PRIMA-1MET eller APR-246 är ännu mer potent och verkar synergistiskt med cisplatin och andra cytostatika. Både PRIMA-1 och PRIMA-1MET/APR-246 konverteras till den aktiva substansen MQ, en s.k. Michael acceptor som binder kovalent till cysteiner i p53's core-domän. Vi har visat att modifiering med MQ i sig är tillräckligt för att reaktivera muterat p53, och att det också kan reaktivera felaktigt veckat normalt (vildtyp) p53 (Lambert et al., Cancer Cell 15, 376-388, 2009).

PRIMA-1 reactivates mutant p53 by covalent binding to the core domain.
Lambert J, Gorzov P, Veprintsev D, Söderqvist M, Segerbäck D, Bergman J, et al
Cancer Cell 2009 May;15(5):376-88

APR-246 har testats i en klinisk fas I/II-prövning som sponsrats av Aprea AB (Lehmann et al., J. Clin. Oncol. 30, 3633-3639, 2012).

Targeting p53 in vivo: a first-in-human study with p53-targeting compound APR-246 in refractory hematologic malignancies and prostate cancer.
Lehmann S, Bykov V, Ali D, Andrén O, Cherif H, Tidefelt U, et al
J. Clin. Oncol. 2012 Oct;30(29):3633-9

Anslag

Gruppmedlemmar

Klas G. Wiman, MD, PhD, professor, gruppledare
Vladimir Bykov, MD PhD, docent
Helene Wahlstedt, post doc
Sofi Eriksson, post doc
Julie Bianchi, post doc
Emarndeena Haji Cheteh, doktorand
Meiqiongzi Zhang, doktorand
Qiang Zhang, doktorand
Sophia Ceder, doktorand
Mireia Palomar, doktorand
Angelos Heldin, doktorand
Susanne Öhlin, BMA

Avhandlingar

Cinzia Bersani
The role of the RNA-binding protein Wig-1 in post-transcriptional regulation of gene expression
Ph.D. 2014-11-14
Abstract och ramberättelse

Nina Rökaeus
Pharmacological targeting of mutant p53 family members
Ph.D. 2011-05-12
Abstract och ramberättelse

Salah Mahmoudi
WRAP53 unwrapped; roles in nuclear architecture and cancer
Ph.D. 2011-02-04
(Huvudhandledare: Marianne Farnebo)
Abstract och ramberättelse

Jinfeng Shen
Rescue of mutant p53 family members by the low molecular weight compound PRIMA-1MET/APR-246
Ph.D. 2010-12-03
(Huvudhandledare: Vladimir Bykov)
Abstract och ramberättelse

Anna Vilborg
Wig-1: A p53 target that regulates the mRNA of p53 and Myc - and more?
Ph.D. 2010-10-15
Abstract och ramberättelse

Jeremy Lambert
Mutant p53 reactivation by prima-1 : Molecular mechanism and biological effects.
Ph.D. 2008-12-05
Abstract och ramberättelse

Magdalena Prahl
The p53-induced Wig-1 protein: Studies of interaction partners and expression in tumor cells
Ph.D. 2008-09-25
Abstract och ramberättelse

Nicole Zache
Studies of mutant p53-targeting small molecules
Ph.D. 2007-10-30
Abstract och ramberättelse

Rubayat Rahman-Roblick
The p53 pathway: role of telomerase and identification of novel targets
Ph.D. 2007-06-07
Abstract och ramberättelse

Fredrik Hellborg
Identification, cloning and characterization of the p53-induced gene human wig-1
Ph.D. 2004-12-17
Abstract och ramberättelse

Mikael Lindström
Functional characterization of the alternative reading frame protein p14ARF
Ph.D. 2004-05-27
Abstract och ramberättelse

Margareta T. Wilhelm
The p53-induced gene Wig-1: regulation of expression and role in embryonic development
Ph.D. 2003-12-12
Abstract och ramberättelse

Cristina Mendez-Vidal
Molecular studies of Wig-1, a p53-induced zinc finger protein.
Ph.D. 2003-12-05
Abstract och ramberättelse

Utvalda publikationer

Retraction: PRIMA-1MET induces mitochondrial apoptosis through activation of caspase-2
Shen J, Vakifahmetoglu H, Stridh H, Zhivotovsky B, Wiman KG
Oncogene 2008 Nov 20;27(51):6571-80
Corrigendum Oncogene 2016 Jul 4

Strong synergy with APR-246 and DNA-damaging drugs in primary cancer cells from patients with TP53 mutant High-Grade Serous ovarian cancer.
Fransson , Glaessgen D, Alfredsson J, Wiman K, Bajalica-Lagercrantz S, Mohell N
J Ovarian Res 2016 May;9(1):27

Targeting of Mutant p53 and the Cellular Redox Balance by APR-246 as a Strategy for Efficient Cancer Therapy.
Bykov V, Zhang Q, Zhang M, Ceder S, Abrahmsen L, Wiman K
Front Oncol 2016 ;6():21

Genome-wide identification of Wig-1 mRNA targets by RIP-Seq analysis.
Bersani C, Huss M, Giacomello S, Xu L, Bianchi J, Eriksson S, et al
Oncotarget 2016 Jan;7(2):1895-911

APR-246 potently inhibits tumour growth and overcomes chemoresistance in preclinical models of oesophageal adenocarcinoma.
Liu D, Read M, Cullinane C, Azar W, Fennell C, Montgomery K, et al
Gut 2015 Oct;64(10):1506-16

APR-246 overcomes resistance to cisplatin and doxorubicin in ovarian cancer cells.
Mohell N, Alfredsson J, Fransson , Uustalu M, Byström S, Gullbo J, et al
Cell Death Dis 2015 Jun;6():e1794

TP53: an oncogene in disguise.
Soussi T, Wiman K
Cell Death Differ. 2015 Aug;22(8):1239-49

Expression of the p53 target Wig-1 is associated with HPV status and patient survival in cervical carcinoma.
Xu L, Muller S, Thoppe S, Hellborg F, Kanter L, Lerner M, et al
PLoS ONE 2014 ;9(11):e111125

Mutant p53 reactivation by small molecules makes its way to the clinic.
Bykov V, Wiman K
FEBS Lett. 2014 Aug;588(16):2622-7

Targeting of MCL-1 kills MYC-driven mouse and human lymphomas even when they bear mutations in p53.
Kelly G, Grabow S, Glaser S, Fitzsimmons L, Aubrey B, Okamoto T, et al
Genes Dev. 2014 Jan;28(1):58-70

Wig-1 regulates cell cycle arrest and cell death through the p53 targets FAS and 14-3-3σ.
Bersani C, Xu L, Vilborg A, Lui W, Wiman K
Oncogene 2014 Aug;33(35):4407-17

APR-246/PRIMA-1MET inhibits thioredoxin reductase 1 and converts the enzyme to a dedicated NADPH oxidase.
Peng X, Zhang M, Conserva F, Hosny G, Selivanova G, Bykov V, et al
Cell Death Dis 2013 Oct;4():e881

p53 talks to PARP: the increasing complexity of p53-induced cell death.
Wiman K
Cell Death Differ. 2013 Nov;20(11):1438-9

p53 in the Clinics”; Hainaut, P., Olivier, M., and Wiman, K.G., Editors; Springer, New York 2013. ISBN 978-1-4614-3675-1

APR-246/PRIMA-1(MET) rescues epidermal differentiation in skin keratinocytes derived from EEC syndrome patients with p63 mutations.
Shen J, van den Bogaard E, Kouwenhoven E, Bykov V, Rinne T, Zhang Q, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013 Feb;110(6):2157-62

Impaired epithelial differentiation of induced pluripotent stem cells from ectodermal dysplasia-related patients is rescued by the small compound APR-246/PRIMA-1MET.
Shalom-Feuerstein R, Serror L, Aberdam E, Müller F, van Bokhoven H, Wiman K, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013 Feb;110(6):2152-6

Targeting p53 in vivo: a first-in-human study with p53-targeting compound APR-246 in refractory hematologic malignancies and prostate cancer.
Lehmann S, Bykov V, Ali D, Andrén O, Cherif H, Tidefelt U, et al
J. Clin. Oncol. 2012 Oct;30(29):3633-9

Wig-1, a novel regulator of N-Myc mRNA and N-Myc-driven tumor growth.
Vilborg A, Bersani C, Wickström M, Segerström L, Kogner P, Wiman K
Cell Death Dis 2012 Apr;3():e298

The p53 target Wig-1: a regulator of mRNA stability and stem cell fate?
Vilborg A, Bersani C, Wilhelm M, Wiman K
Cell Death Differ. 2011 Sep;18(9):1434-40

Pharmacological reactivation of mutant p53: from protein structure to the cancer patient.
Wiman K
Oncogene 2010 Jul;29(30):4245-52

The p53 target Wig-1 regulates p53 mRNA stability through an AU-rich element.
Vilborg A, Glahder J, Wilhelm M, Bersani C, Corcoran M, Mahmoudi S, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009 Sep;106(37):15756-61

PRIMA-1 reactivates mutant p53 by covalent binding to the core domain.
Lambert J, Gorzov P, Veprintsev D, Söderqvist M, Segerbäck D, Bergman J, et al
Cancer Cell 2009 May;15(5):376-88

Wrap53, a natural p53 antisense transcript required for p53 induction upon DNA damage.
Mahmoudi S, Henriksson S, Corcoran M, Méndez-Vidal C, Wiman K, Farnebo M
Mol. Cell 2009 Feb;33(4):462-71

Shaping genetic alterations in human cancer: the p53 mutation paradigm.
Soussi T, Wiman K
Cancer Cell 2007 Oct;12(4):303-12

p53 targets identified by protein expression profiling.
Rahman-Roblick R, Roblick U, Hellman U, Conrotto P, Liu T, Becker S, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007 Mar;104(13):5401-6

Hypoxia induces p53-dependent transactivation and Fas/CD95-dependent apoptosis.
Liu T, Laurell C, Selivanova G, Lundeberg J, Nilsson P, Wiman K
Cell Death Differ. 2007 Mar;14(3):411-21

Restoration of the tumor suppressor function to mutant p53 by a low-molecular-weight compound.
Bykov V, Issaeva N, Shilov A, Hultcrantz M, Pugacheva E, Chumakov P, et al
Nat. Med. 2002 Mar;8(3):282-8

Restoration of the growth suppression function of mutant p53 by a synthetic peptide derived from the p53 C-terminal domain.
Selivanova G, Iotsova V, Okan I, Fritsche M, Ström M, Groner B, et al
Nat. Med. 1997 Jun;3(6):632-8

Alla publikationer