Redoxproteiners betydelse vid kritisk sjukdom

This page in English

Många viktiga signalvägar i kroppen regleras av cellers redoxstatus, som i sin tur styrs av specifika redoxproteiner. En störd redoxreglering har sannolikt stor betydelse för morbiditet och mortalitet hos den kritiskt sjuka intensivvårdspatienten.

Genom en kombination av prekliniska och kliniska studier vill vi kartlägga redoxproteiners betydelse vid kritisk sjukdom. Vi avser att mäta nivåer och aktivitet av en rad redoxproteiner i plasma samt cerebrospinalvätska vid såväl klinisk- och experimentellt stort trauma, isolerat skalltrauma samt vid svår sepsis med avseende att finna biomarkörer för uppkomst av organsvikt. Vidare studeras mekanismerna hur redoxproteiner i plasma kan reglera funktionen av ett flertal proteiner centrala för utvecklingen av organsvikt hos den kritiskt sjuka patienten.

Gruppmedlemmar

Andreas Gidlöf MD, PhD
Mathias Lundberg Överläkare, postdoktor

Projekt

Bakgrund

Sepsis och multiorgansvikt anses stå för en betydande andel av intensivvårdsrelaterad död efter större trauma. Trots intensiv forskning saknas det, i stora delar, kunskap om patofysiologin samt effektiv behandling av dessa tillstånd.

Den svårt sjuke patienten, och patienter som utsatts för ett större trauma, löper stor risk för inflammatoriska reaktioner, hypoxi samt ischemi-reperfusion. Dessa processer är starkt involverade i utvecklandet av organsvikt såsom cirkulatorisk instabilitet, dysfunktionell metabol kontroll och utvecklande av akut lungskada.

En central mekanism bakom morbiditet och mortalitet hos den svårt sjuke intensivvårdspatienten är en störd redoxreglering orsakad av en kraftigt ökad produktion av oxidativa stressmarkörer (Reactive Oxygen Species, ROS) samt en samtidig uttömning av det antioxidanta systemet. En störd redoxreglering är involverat i en rad patologiska cellulära processer som kan leda till celldöd, organdysfunktion och slutligen död.

Preliminära resultat

Vi har etablerat tekniker för kvalitativ och kvantitativ analys av redoxproteiner inkluderande ELISA, western blot och enzym assays. Vi har även utvecklat metodik för att analysera redoxstatus av proteiner inkluderande ligander och receptorer.

Vi har nyligen avslutat två kliniska studier, traumapatienter samt patienter med svår sepsis, där dagliga blodprover samlats för att studera möjliga biomarkörer och korrelera dessa till förekomst av organsvikt och död. Vidare är en större klinisk studie på skallskadade patienter under uppstart. Vårdförloppet dokumenteras dagligen och inkluderar ett stort antal fysiologiska, radiologiska och biokemiska variabler, relevanta scoringpoäng för sjukdomsgrad, komplikationer och tillkomst av organsvikt. Proverna är för närvarande under analys där halten av redoxproteiner, oxidativa stressmarkörer samt förekomsten av reducerade extracellulära proteiner kommer att korreleras till organsvikt samt outcome.

Vidare studeras hur redoxproteiner reglerar proteinaktiviteten hos plasmaproteiner. Preliminära data visar att redoxproteinet thioredoxin induceras vid inflammation och kan reducera, och därigenom inaktivera, vissa plasmaproteiner såsom endothelin och insulin.

Patientnytta

Det saknas idag tillräcklig kunskap om biomarkörer för hotande organsvikt. Våra experimentella studier medför utökad kunskap om redoxreglering vid svår sjukdom. Vår forskning strävar efter att identifiera nya biomarkörer hos den svårt sjuke intensivvårdspatienten vilket framledes kan leda till minskad morbiditet/mortalitet.

Anslagsgivare

Publikationer

Methodological aspects of ELISA analysis of thioredoxin-1 in human samples; the level of thioredoxin-1 in cerebrospinal fluid from various neurological diseases.
Lundberg M, Alam S, Gidlöf A, Areström I, Braesch-Andersen S, Hillert J, Masterman T, Ahlborg N.
Inskickat för publicering

CYP26B1 plays a major role in the regulation of all-trans-retinoic acid metabolism and signaling in human aortic smooth muscle cells.
Ocaya P, Elmabsout A, Olofsson P, Törmä H, Gidlöf A, Sirsjö A
J. Vasc. Res. 2011 ;48(1):23-30

Regulation of interleukin-4 signaling by extracellular reduction of intramolecular disulfides.
Curbo S, Gaudin R, Carlsten M, Malmberg K, Troye-Blomberg M, Ahlborg N, et al
Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009 Dec;390(4):1272-7

Kontakt