Varningssignal som löper amok

Smärta är en livsviktig varningssignal. Men när det går snett växer den till ett brandlarm som inte går att stänga av, trots att elden är släckt sedan länge. Forskarna försöker skruva ned volymen med alla medel.

I slutet av 2007 samlades forskare, representanter från läkemedelsföretag och forskningsfinansiärer från hela USA för ett krismöte i Colorado. Alla hade de investerat tid, pengar och tankeverksamhet i en gemensam sak - att förstå hur smärta uppstår och hur den kan lindras. Agendan kunde sammanfattas med en mening: Vad gör vi för fel?

– Trots stora ansträngningar har resultaten i form av nya behandlingar mot kronisk smärta inte blivit så stora som man kunde hoppas. Det var därför vi ville samla alla led inom smärtforskningen för att se hur vi kunde gå vidare, säger forskaren Camilla Svensson, som då var verksam vid University of California men kort efter mötet flyttade till Sverige och började forska vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet.

Enligt de tidiga teorierna är smärta en enkel varningssignal från kroppen till hjärnan. Ett felriktat hammarslag på tummen stimulerar smärtreceptorer i huden, en signal skickas till hjärnan och det gör ont. Den naturliga reaktionen blir att plåstra om tummen varpå smärtan snart upphör. Men bilden stämmer dåligt på exempelvis långvarig smärta i leder - ett av de vanligaste smärttillstånden och Camilla Svenssons expertområde. Ledsmärtan startar ofta genom att smärtreceptorer stimuleras av en inflammation. Men även om alla tecken på inflammation försvinner fortsätter något ofta att göra ont - frågan är vad.

Omkopplingsstationer i ryggraden

– Inflammationen aktiverar smärtnerverna och i vissa fall leder detta på sikt till att något i själva smärtsystemet förändras så att smärtan stannar kvar, och det är denna förändring vi försöker förstå, säger Camilla Svensson.

I dag vet man att det längs vägen från smärtreceptorerna till hjärnan finns ett antal omkopplingsstationer som alla inverkar på den slutliga smärtupplevelsen. Camilla Svenssons forskning handlar om samspelet mellan inflammationen i leden och aktiviteten vid den första omkopplingsstationen, där smärtsignalen med hjälp av kemiska signalsubstanser byter spår från de perifera nerverna till nervbanorna i ryggmärgen.

Camilla Svensson demonstrerar genom att låta en tunn nylontråd nudda ovansidan på min hand. Det känns lite men gör såklart inte ont. Jag får lära mig att det beror på att mina smärtnerver har en högre aktiveringströskel än mina andra nerver - det krävs en kraftigare påverkan för att de ska skicka signaler till hjärnan. Om jag hade en kronisk inflammation runt i handen - som reumatiker har i lederna - skulle smärttröskeln vara sänkt, inte bara i nervändarna i handen utan även i omkopplingsstationerna i ryggraden.

Det är oftast bra att denna så kallade sensitisering sker eftersom den ökade ömheten och smärtan gör att personen undviker att använda skadade kroppsdelar så att de får läka i fred. Men hos en del patienter leder inflammationen till att volymen i smärtsystemet skruvas upp bortom alla proportioner - ett pyttelitet stimuli i en led kan utlösa en smärtimpuls som förstärks många gånger på vägen mot hjärnan och upplevs som svår smärta.

Forskarna försöker skruva ned volymen

För att kunna skruva ned volymen måste forskarna förstå hur det går till när inflammation i en led leder till överkänslighet i ryggmärgen, och varför överkänsligheten stannar kvar även om inflammationen dämpas. Genom att framkalla reumatisk inflammation hos möss undersöker forskarna hur smärttröskeln förändras innan, under och efter inflammationen, och vad det beror på.

– En hypotes är att inflammationen skadar nerven på ett sätt som gör att den fortsätter att vara hyperkänslig, och kanske inte längre är mottaglig för signaler som vid en kortvarig inflammation skulle ha normaliserat tröskelvärdena, säger Camilla Svensson.

Det är dock inte bara nerver som är i fokus inom smärtforskningen. Ett av de hetaste forskningsspåren just nu handlar om så kallade gliaceller. Dessa celler är främst kända som renhållningsarbetare inom immunsystemet, men på senare tid har allt fler forskargrupper bekräftat den oväntade upptäckten att de kommunicerar med smärtnerverna och aktivt bidrar till att sänka smärttröskeln.

– Det kan vara en bidragande orsak till svårigheterna att få fram bra smärthämmande läkemedel. Smärtforskningen har fokuserat nästan enbart på nerver, man har inte känt till att helt andra celler spelar en viktig roll, säger Camilla Svensson, som har bidragit till glia-spåret genom att visa vilken roll de spelar vid långvarig inflammation.

Kronisk smärta utan känd fysisk orsak

Eva Kosek, forskare vid institutionen för klinisk neurovetenskap, undersöker parallellt om gliacellerna har samma roll i människokroppen. Många av hennes patienter lider av kronisk smärta utan känd fysisk orsak. I bästa fall kan gliacellerna erbjuda ett nytt sätt att stänga av eller skruva ned volymen på smärtsignalerna. Men Eva Kosek förklarar att loppet inte behöver vara kört även fast smärtsignalerna tar sig förbi ryggmärgen och når hjärnan. Strax därefter rusar nämligen signaler tillbaka i andra riktningen som påverkar strömmen av uppåtgående smärtsignaler - hjärnan kan reglera sin egen tillförsel av smärta. Hos friska människor sker det hela tiden utan de märker något, vilket är själva poängen.

– Det har ett överlevnadsvärde att man ska känna smärta vid rätt tillfälle. Till exempel vid vanligt fysiskt arbete genereras mycket smärtsignaler som kroppen inte vill eller behöver känna, säger Eva Kosek.

Men ibland kan smärtregleringssystemet tvärtom förstärka smärtan, och till och med generera smärta utan att några smärtreceptorer i kroppens vävnader, utanför centrala nervsystemet, är stimulerade. Dessa smärtförstärkande mekanismer har visat sig spela stor roll vid långvarig smärta, i många fall är de viktigare än den fysiska orsaken som från början satte igång smärtan - det som började som varningssignal har blivit till ett brandlarm som hakat upp sig.

- Vid exempelvis ledgångsreumatism är sambandet mellan hur inflammerade lederna är och hur ont det gör oerhört svagt, säger Eva Kosek.

Trots detta händer det att Eva Kosek hör äldre kollegor säga "Den här röntgenbilden ser helt normal ut så det kan inte göra ont" - ett påstående som forskningen har visat är direkt felaktigt och som man får förmoda skulle uppfattas som en förolämpning av många patienter. En patientgrupp som har fått utstå mycket misstro på grund av avsaknaden av tydliga fysiska sjukdomsförändringar är de med fibromyalgi, ett tillstånd med molande värk och ömhet i stora delar av kroppen.

– Vi har med hjälp av studier med fMRI-kameror kunnat visa att de delar av hjärnan som sköter hämning av smärta har lägre aktivitet hos personer med fibromyalgi. Vi tror att orsaken till fibromyalgi är en obalans i kroppens smärtreglering. De hämmande signalerna fungerar inte som de ska, säger Eva Kosek.

Tankar viktigt verktyg

Smärta är inte bara plågsam i sig själv utan kan få många negativa bieffekter som sömnproblem, koncentrationsstörningar, försämrat minne, ångest och depression. Patientens sätt att hantera sin smärta har stor inverkan på hur stort problem den utgör i livet. En viktig del i smärtbehandling är att lära sig att inte vara rädd för smärtan. Statistiken visar tydligt att personer som sjukskriver sig på grund av ryggont har mindre chans att bli bra än de om jobbar trots sin smärta. Vid ryggont är det bra att röra på sig inom rimliga gränser, och fysisk träning rekommenderas numera som behandling mot reumatisk smärta.

Predrag PetrovicForskningen har visat att våra tankar spelar en viktig roll inte bara för hur vi hanterar smärtan, utan även för hur ont det faktiskt gör. Den så kallade placeboeffekten är kraftfull när det gäller smärta - ett helt verkningslöst piller kan lindra smärta om patienten tror att den är en effektiv medicin. Om patienten däremot tror att en behandling kommer vara smärtsam så blir den i regel också smärtsammare.

Predrag Petrovic, forskare vid institutionen för klinisk neurovetenskap, försöker förstå vad som händer i hjärnan när tankar och känslor påverkar depression och smärta. Han menar att placeboeffekten är en logisk följd av hjärnans sätt att fungera.

– Hjärnan skapar hela tiden en modell av framtiden. Vad vi än upplever så är det en blandning mellan de inkommande signalerna från kroppen just nu och hjärnans bild av vad som kommer hända senare, säger han.

Placeboeffekten beroende av opioidsystemet

Redan på 1970-talet visade forskare att placeboeffekten är beroende av ett specifikt smärthämmande system i kroppen, det så kallade opioidsystemet. När vi föreställer oss att bli befriade från smärta utsöndras opioider i kroppen med resultatet att smärtsignaleringen till hjärnan faktiskt minskar. Men om opioidsystemet blockeras upphör tankarnas förmåga att påverka smärtan - utan opioider ingen placeboeffekt.

Man har senare kunnat visa att opioidreceptorer finns i delar av hjärnbarken som är specialiserade på högre kognitiva funktioner, vilket ger en fingervisning om hur abstrakta ting som tankar, förväntningar och attityder kan påverka kroppens smärtreglerande system.

Genom att med PET-kameror studera hjärnan hos försökspersoner har Predrag Petrovic och andra forskare också lyckats med konststycket att bryta upp smärtupplevelsen i dess beståndsdelar.

– Det är lite som lego. Smärtan består av olika komponenter som hanteras i helt olika delar av hjärnan innan de sätts ihop till något vi upplever som en enhet, säger Predrag Petrovic.

Den sensoriska smärtupplevelsen - att det gör ont - bearbetas i en del av hjärnan. En annan del av hjärnan bidrar med smärtans lokalisation - var det gör ont. Slutligen finns även en emotionell komponent - den obehagliga delen. Genom att delarna kombineras på olika sätt uppstår olika former av smärta.

– Vid så kallad abstrakt smärta finns inga inkommande smärtsignaler från kroppen till hjärnan, men smärtsystemet är ändå delvis aktiverat. Det sker till exempel när vi ser någon annan ha ont och empatiskt lever oss in i dennes smärta, säger Predrag Petrovic.

Patientens förväntningar viktiga

På sikt kan forskningen leda till nya läkemedel mot de olika formerna av smärta, men Predrag Petrovic menar att kunskapen har en mer direkt betydelse för hur vi ser på smärta. Det är viktigt att läkare tänker på att resultatet vid behandling av smärta påverkas av patientens förväntningar och tilltro till behandlingen, och att detta påverkas av läkarens bemötande och sätt att kommunicera kring behandlingen.

– Kunskapen om förväntningarnas roll talar mycket för KBT-liknande behandlingar vid smärta. Det är inget hysh-hysh, utan vi kan helt öppet arbeta med patientens förväntningar som en viktig faktor i behandlingen, säger Predrag Petrovic.

Nervsmärta drabbar många

Bild på Per HanssonDet är lätt att glömma att smärta i grunden är en värdefull signal som varnar för att något är fel. Personer som saknar förmåga att känna smärta - i Norrbotten förekommer en sådan ärftlig sjukdom - blir snabbt invalidiserade genom att de till exempel bryter ben utan att märka något. Det finns dock en sorts smärta som helt saknar överlevnadsvärde, och som kroppen har svårt att reglera själv. Det är den så kallade neuropatiska smärtan som uppstår när nervsystemet skadas eller blir sjukt och börjar skicka helt onödiga smärtsignaler till hjärnan. Det är en av de mer svårbehandlade smärttyperna och kan uppstå vid skada eller sjukdom såväl i perifera som centrala nervsystemet.

Per Hansson, professor i klinisk smärtforskning vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, har ägnat sin karriär åt att försöka förstå och lindra den neuropatiska smärtan. Han berättar att neuropatisk smärta kan bli följden av en operation, eller av sjukdomar som cancer, bältros, diabetes, ryggmärgsskada och stroke.

En sjättedel av alla diabetiker - cirka 60 000 personer i Sverige - har smärta på grund av nervförändringar i främst fötter och ben. En del utvecklar dessutom en överkänslighet för vanlig beröring, som kallas allodyni.

– Allodyni har stor inverkan på livskvaliteten, lätta beröringar som vindens blåst eller klädernas tryck mot kroppen kan upplevas som påtagligt smärtsamma hos dessa patienter, säger Per Hansson.

Vanligast med nervrot i kläm i ryggen

Den vanligaste formen av neuropatisk smärta är sannolikt den så kallade nervrotsmärtan, när en nervrot i ryggen blir klämd och skadas i samband med till exempel diskbråck eller operation på grund av sådant bråck.

– Vanlig icke nervskaderelaterad ryggsmärta brukar komma och gå och vara rörelserelaterad, men om orsaken är att en nervrot har skadats så är smärtan konstant, säger Per Hansson.

Nervskador känns ofta på en annan plats i kroppen än där skadan är lokaliserad. Det beror på att hjärnan alltid förlägger, eller projicerar, smärtan till receptorer i nervändarna - trots att skadan kan sitta någonstans längs en nervbana eller till och med i hjärnan själv. Nervskador efter en amputation känns därför ofta som fantomsmärtor i den amputerade delen av armen eller benet, och nervrotsskador i ryggen gör ont i benet i stället för i ryggen.

– Vi använder klassiska neuroanatomiska kunskaper i relation till patientens sjukhistoria och undersökningsfynd för att lista ut var skadan sitter, säger Per Hansson.

En vid Karolinska universitetssjukhuset inte sällan använd behandlingsmetod är ryggmärgstimulering, där man med elektrisk ström stimulerar kroppens egna smärthämmande nervbanor. Det finns inga riktigt bra läkemedel mot neuropatisk smärta, men mediciner som har utvecklats mot depression och epilepsi kan hjälpa. Effekten av antidepressiva läkemedel på smärta har inget att göra med stämningslägesförhöjning, utan forskarna tror att medicinen direkt gynnar centrala nervsystemets smärthämmande signaler.

– Vi behöver bättre behandlingsmetoder, cirka 60 procent av patienterna kan vi inte hjälpa med smärtlindring. Problemet med de mediciner som används är att de påverkar många system i kroppen och kan därmed ge påtagliga biverkningar. Det är oklart i vilken utsträckning de använda medicinerna egentligen påverkar de mekanismer som är specifika för neuropatisk smärta, berättar Per Hansson.

Höjd smärttröskel

Varje gång en nerv signalerar är det ett resultat av att små kanaler har öppnats i cellväggen, genom vilka elektriskt laddade joner kan flöda. Forskarna vet att skadade nerver som spontant skickar smärtsignaler har ett förändrat uttryck av så kallade natriumkanaler som gör att de blir mer lättretade, men det är oklart hur kunskapen kan användas för att angripa den neuropatiska smärtan.

Tomas Hökfelt, professor i histologi vid institutionen för neurovetenskap, och hans grupp kan dock vara orsakerna till den neuropatiska smärtsignaleringen på spåren. Tillsammans med Zsusanna Wiesenfeld-Hallin, professor i basal och klinisk neurofysiologi vid institutionen för laboratoriemedicin, upptäckte han för många år sedan att en signalsubstans som kallas galanin bildas i stora mängder i skadade nervceller. Forskarna kunde sedan visa att galanin har en smärthämmande effekt, och en annan grupp kunde visa att det stimulerar återtillväxt av skadade nerver.

– Vi tror att galanin är en av många beståndsdelar i kroppens eget försvarssystem mot neuropatisk smärta. Anledningen till att en del människor får neuropatisk smärta kan vara att detta försvarssystem har fallerat, säger Tomas Hökfelt.

Glädjen var stor i Tomas Hökfelts labb när forskarna genom att använda kunskapen från försök med galanin lyckades blockera ett enzym, med resultatet att försöksmössens smärttröskel höjdes dramatiskt under två dygn. En dylik effekt har inga mediciner hittills kunnat åstadkomma, varken i djurförsöksmodeller eller hos patienter med svår smärta. Nu återstår arbetet med att undersöka vilken roll det aktuella enzymet, PLC, har i människokroppen och om något liknande skulle kunna åstadkommas där. Tomas Hökfelt hoppas att forskningen ska kunna leda till nya läkemedel mot neuropatisk smärta, men påpekar att det är lättare sagt än gjort.

– Det är vanskligt att ha möss som utgångspunkt för läkemedelsutveckling. Det visar sig gång på gång att människokroppen ser annorlunda ut, och vi gör just nu försök på människovävnad för att påvisa eventuella skillnader och likheter i smärtsystemet mellan olika gnagare och människa, säger han.

Spontan rörelse sätt att mäta smärta

Inom smärtforskningen är användningen av försöksdjur särskilt problematisk ur forskningsmetodologisk synpunkt eftersom det som studeras är en subjektiv upplevelse som inte enkelt låter sig mätas. En vanlig metod för att studera om en mus har sänkt smärttröskel är att stimulera tassen med ett tunt filament och se om musen drar undan den. Camilla Svensson vill dock helst inte ens använda ordet smärta när hon pratar om djuren.

– Det enda vi kan säga säkert är att det sker en så kallad nociception, musen drar undan tassen som en följd av aktivitet i smärtnerver. Men vi kan aldrig veta säkert om upplevelsen av smärta finns där. Och om den finns där, tillägger hon, är det inte säkert att det är samma typ av smärta som egentligen är problemet i de tillstånd forskningen syftar till att kunna förstå. Plötslig smärta är lättast att studera men den molande lågintensiva smärtan är kanske ett större problem hos patienterna.

Camilla Svensson och många andra smärtforskare utvecklar nu nya experiment som utgår från djurens naturliga beteenden och försöker fånga kärnan i den kliniska smärtan. En metod är att under olika förhållanden mäta hur mycket mössen spontant rör sig. Forskarna använder också så kallade preferenstester där mössen gör olika val, exempelvis att vistas längre tid på en yta med en viss temperatur jämfört med en annan, eller att dricka sin egen smärtmedicin eller inte.

Ibland är dock vägen från grundforskning till klinisk användning oväntat kort. Camilla Svensson blev vid ett tillfälle uppringd av en amerikansk läkare som ställde frågor om TNF-blockare, en molekyl som hon hade visat kunna hjälpa mot neuropatisk smärta i råttor.

– Han arbetar med soldater med nervskador från Irak-kriget och hade läst mina och mina kollegors forskningsartiklar. Nu ville han prova det på sina patienter, och det visade sig faktiskt att det fungerade. Det var fantastiskt att min "råttforskning" fick en så direkt tillämpning, berättar hon.

Långvarig smärta skiljer sig från kortvarig

Förhoppningsvis kommer satsningen på nya metoder att ge resultat i form av nya smärtstillande mediciner. Någon "magic bullet" mot all smärta är dock inte inom sikte, och behandlingen måste utformas multiprofessionellt, med team av läkare, psykologer, kuratorer och sjukgymnaster som samverkar kring patienterna.

– Tyvärr har sjukvården utvecklats i motsatt riktning och många av de smärtkliniker som har funnits har lagts ner. Många patienter har ingenstans att ta vägen, säger Eva Kosek.

Situationen är extra beklämmande eftersom det är just patienter med långvarig smärta som lider mest av sin smärta. Eva Kosek berättar att många av hennes patienter lever med en smärta som de beskriver som den värsta tänkbara. På en skala med hundra steg skattar de smärtan som hundra, vissa försöker till och med sätta kryss utanför skalan.

– Om man ber dem jämföra med smärtan de kände när de exempelvis födde barn så säger de att den var annorlunda, den var oerhört intensiv men samtidigt positiv, de led inte så mycket av den. Den kroniska smärtan däremot står de inte ut med för det är så plågsamt, berättar Eva Kosek.

Här finns också en av de stora utmatningarna för forskningen, menar Eva Kosek. Vad är det som gör att viss smärta ger stort lidande, och hur kan man minska lidandet? I några pionjärstudier har forskare börjat skilja mellan den långvariga plågsamma smärta och mer kortvarig smärta i hjärnan. De visar att hjärnaktiviteten vid långvarig smärta är koncentrerad till delar av hjärnan som hanterar kognitiva funktioner och känslor, knappt alls till de delar som är inblandade i kortvarig smärtperception.

– Vid kronisk smärta händer så mycket mer än när man till exempel slår sig på handen och vi förstår det ganska dåligt än så länge, säger Eva Kosek.

En slutsats från stormötet i USA som Camilla Svensson arrangerade var att smärtforskningen måste fortsätta att bli mer sjukdoms- och tillståndsspecialiserad.

– Smärta har visat sig vara mer komplicerat än någon hade föreställt sig, och vi lär oss mer och mer om hur varje form av smärta är unik. Vi har varit jätteduktiga på att använda kunskap tvärvetenskapligt och har till följd av det kunnat börja utnyttja behandlingar från andra områden, som till exempel antidepressiv medicin. Genom fortsatt forskning tror jag vi kommer att kunna utveckla mer specifika behandlingar mot smärta, säger Camilla Svensson.

Text: Ola Danielsson. Publicerad i Medicinsk Vetenskap nr 2 2011.

Neurofysiologi