Selen kan bli framtidens cytostatikum

I människokroppen finns 25 så kallade selenproteiner, av vilka vissa sedan 1970-talet tillskrivits många av selenets fysiologiska och antioxidativa egenskaper. Men det är inte dessa som Mikael Björnstedt primärt studerar. Han forskar kring de tillväxthämmande och preventiva egenskaperna av selen, det vill säga de cellulära mekanismerna bakom selenets cytotoxiska och cancerpreventiva effekter.

Något ett flertal studier i bland annat Kina och USA pekat på. Han har visat att selenföreningar är selektivt toxiska för maligna celler vid koncentrationer som däremot inte påverkar normala celler.

- Vi tror det är en generell mekanism som gäller alla typer av tumörceller. Vi studerar de bakomliggande mekanismerna och har bland annat kunnat visa att selen tas upp bättre av maligna celler, och särskilt då drogresistenta celler där cellgifter saknar effekt.

Selen har testats i låg dos, fem mikromolar, på celler från patienter med leukemi och jämförts med vanliga cellgifter. Resultatet blev att selen bekämpade cancercellerna mer effektivt genom att inducera apoptos, programmerad celldöd, hos dem.

Varför verkar då selen bekämpa cancerceller så bra? Under en cellgiftsbehandling utvecklar cancercellerna olika strategier för att oskadliggöra eller förhindra upptaget av cellgifter. Selen använder sig av dessa strategier för att ta sig in i cellerna, säger Mikael Björnstedt.

- Tumörcellerna uttrycker bland annat så kallade membranpumpar, som pumpar ut cellgifter ur cellen. Selen använder sig av pumparna för att lättare ta sig in i cancercellerna. Det innebär att dessa faller på eget grepp; membranpumparna blir på grund av selenets inverkan cancercellernas akilleshäl.

Lovande patientstudier

Studierna kring selen har varit så lovande att man nu vill se om det fungerar lika bra på människa. I ett samarbete med docent Ola Brodin, onkologkliniken vid Södersjukhuset, och Charlotte Asker Hagelberg, klinisk farmakologi vid Karolinska universitetssjukhuset, pågår en fas I-studie med patienter med lungcancer, som tidigare inte svarat på behandling med cellgifter.

Patienterna behandlas tre åt gången med en dos intravenöst selen under tio dagar. När man sett att de inte uppkommer några biverkningar, höjs dosen successivt. Det är viktigt att få reda på eventuella toxiska effekter respektive om det finns ett terapeutiskt fönster där selen verkar optimalt. Sannolikt finns detta i övergången mellan selenets antioxidanta och prooxidanta effekt, säger Mikael Björnstedt.

- Patienterna får sedan det cellgift som tidigare fallerat. Vi vet ännu inte om selen kan påverka cancercellerna direkt alternativt kan göra så att dessa blir känsliga för cellgiftet. Hittills har en fjärdel av patienterna svarat på kombinationen selen-cytostatika samtidigt som inga biverkningar kunnat noteras, vilket han ser som mycket positivt.

Han betonar dock att det primära målet vid fas I-studien är säkerheten och inte eventuell effekt. När den maximala toleransnivån nåtts i den pågående studien kommer på sikt en fas II-studie att starta som specifikt tittar på effekten av selenbehandling.

- Det finns mycket som talar för att selen i framtiden kommer att få en funktion som eget cytostatikum.

Även thioredoxin

Thioredoxin reduktas är ett centralt selenenzym som är involverat i bland annat syntes av DNA-byggstenar respektive har en funktion som skyddsezym mot oxidativ stress. Enzymet ingår i den så kallade thioredoxinfamiljen, som består av olika proteiner. Forskargruppen har kunnat visa att flera av dessa är kraftigt uttryckta i cancerceller men däremot inte i andra celler.

Man har i vävnader från en biobank sett att detta uttrycksmönster varierar beroende på tumörgrad och kliniskt stadium, vilket innebär att proteinerna skulle kunna bli ett prognostiskt verktyg i diagnostiseringen av cancer.

- Våra studier har dessutom visat att en farmakologisk hämning av thioredoxin reduktas leder till ökad känslighet hos resistenta celler mot framförallt strålning men också mot cellgifter och selen.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2010

Om forskningsämnet

Selen är ett essentiellt spårämne som länge betraktats som en antioxidant bland många. Men selen har visat sig vara mycket mer än så. Selenproteiner har betydelse för bland annat syntesen av byggstenar för DNA liksom för aktiveringen av sköldkörtelhormon. Dessutom har selen farmakologiska effekter; ett flertal studier har visat att spårämnet i låga doser har preventiv effekt mot cancer. Laboratoriefynd talar också för att selen har direkta cytotoxiska effekter på tumörer och tumörceller.

Länkar

PatologiProteiner