Nyfiken på tvillingforskning

En tvilling är frisk, men den andra är sjuk - trots att de har samma gener. Identiskt DNA gör enäggstvillingar till de perfekta forskningsobjekten för att studera hur vi påverkas av arv respektive miljö.

Enäggstvillingar delar samma DNA och har i princip samma genuppsättning. Men redan i magen börjar de skilja sig åt. När de föds är de inte längre identiskt lika - de har till exempel inte samma fingeravtryck. Det beror på små, små skillnader i livmoderns miljö och på slumpmässiga händelser.

Att tvillingar är särskilt intressanta ur ett vetenskapligt perspektiv uppmärksammades redan på 1800-talet av den brittiske forskaren Francis Galton. En av hans teorier gick ut på att intelligens kunde vara ärftligt, något som på den tiden var en kontroversiell tanke. För att belägga sina hypoteser jämförde han tvillingar som hade vuxit upp i olika miljö. Särskilt intresserad var han av de tvillingar som var väldigt lika - dessa jämförde han med dubbla äggulor som kan förekomma i hönsägg.

Så småningom upptäcktes den genetiska skillnaden mellan å ena sidan enäggstvillingar, som delar 100 procent av sitt DNA, och å andra sidan tvåäggstvillingar, som bara delar 50 procent. Det tog tvillingforskningen ett steg vidare; om enäggstvillingarna är mer lika än tvåäggstvillingarna kan man sluta sig till att det genetiska arvet har betydelse. Metoden är i dag en standardmodell inom epidemiologisk forskning, där resultat från tvillingstudier anses mycket säkra.

Världens mest omfattande tvillingregister

I början Av 1960-talet lades grunden till det Svenska tvillingregistret, som i dag är världens mest omfattande tvillingregister. Där ingår nära 180 000 individer, födda från 1886 och framåt. Registret förvaltas av Karolinska Institutet och startades ursprungligen för att undersöka om rökning var farligt, något som för 50 år sedan ännu inte ansågs vetenskapligt belagt.

Sedan registret startade har tusentals tvillingar fyllt i omfattande enkäter om sin livsstil, genomgått hälsoundersökningar och intervjuats. Det finns en stor mängd biobanksprover insamlade, till exempel nästan 15 000 blodprover och över 30 000 salivprover.

Bild på Nancy Pedersen– Detta är en veritabel guldgruva ur ett forskarperspektiv, och vi får många förfrågningar från både svenska och utländska forskare som vill ta del av vårt material, säger Nancy Pedersen, professor vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik och en av dem som använder registret.

I dag anses det belagt att gener förklarar ungefär 70 procent av de skillnader som finns mellan olika individer när det gäller intelligens.

– Betydelsen av gener är alltså relativt hög - men man ska komma ihåg att miljörelaterade faktorer också är viktiga. Det går ju att påverka vårt minne och vår risk för demenssjukdom genom träning, såväl fysisk som mental, säger Nancy Pedersen.

När det gäller andra personlighetsdrag, som hur gladlynt eller utåtriktad man är, skattas de ärftliga faktorerna till ungefär 40 procent - där spelar alltså miljön, som vad man exponeras för under uppväxten, mycket större roll. Att kvotera effekter av arv respektive miljö i olika sammanhang har från tvillingforskningens början varit en grundläggande frågeställning. Det gäller olika sjukdomar, men också egenskaper.

Till exempel har tvillingstudier visat att den ärftliga komponenten vid ADHD kan skattas till mellan 45 och 90 procent. Autism, alkoholism, astma, bipolär sjukdom, kroppsbyggnad och schizofreni anses också till stor del bero på ärfliga anlag. Annan kunskap som baseras på registret är till exempel att rökning inte endast skadar lungorna utan även hjärta och kärl - något som var en omvälvande nyhet på 1970-talet.

900 par enäggstvillingar

Just nu pågår ett 30-tal forskningsprojekt på svenska tvillingar. De handlar om allt från beteendeproblem hos barn till hjärt-kärlsjukdom och schizofreni hos vuxna. Flera studier handlar om sjukdomar i den äldre befolkningen. Några av dem bygger på ett särskilt underlag, som på flera sätt är extra kittlande för forskarna.

I tvillingregistret ingår nämligen ungefär 900 par enäggstvillingar, som vuxit upp i olika hem under barndomen. Av dessa har många deltagit i enkätundersökningar eller intervjuats, vissa upp mot tio gångar. Dessa tvillingar är nu åldrade, många av dem är sjuka. I flera fall har endast den ena enäggstvillingen blivit sjuk, vilket ger forskarna en unik möjlighet att studera hur deras skilda uppväxtmiljöer kan ha påverkat dem.

Tidigare gjorda tvillingstudier har nämligen ringat in att sårbarheten för Alzheimers sjukdom till 80 procent beror på ärftliga komponenter, så det är mycket intressant att försöka förstå vilka miljöfaktorer som står för resterande 20 procent. Hittills har till exempel fetma mitt i livet identifierats som en stark riskfaktor.

Arv och miljö

Även andra intressanta fynd har gjorts, som att hur vi påverkas av arv respektive miljö förefaller att ändras genom livet. Samma individ kan alltså i sin barndom vara mer påverkad av ärftliga anlag, för att senare i livet påverkas mer av sin miljö.

– För vissa förmågor, som till exempel hur väl man löser ett problem, verkar de genetiska faktorerna minska i betydelse med åren. Det kan tyda på att epigenetiska effekter blir mer märkbara sent i livet, säger Nancy Pedersen.

De epigenetiska effekter hon talar om handlar om den gråzon som finns i gränslandet mellan arv och miljö. Vad är det som händer i kroppen när ett nedärvt anlag för en sjukdom väcks hos en individ men förblir fortsatt slumrande hos en annan? När, hur och varför kan vissa gener aktiveras och slås på medan andra är fortsatt passiva och avstängda? Att studera just enäggstvillingar är extra intressant i dessa fall, eftersom genetiken är densamma.

Epigenetisk forskning

Bild på Tomas Ekström

– I de fall de genetiska anlagen är desamma påverkas individerna av något annat. Epigenetiken kan förklara hur dessa faktorer påverkar oss. Dit hör allt som individen har exponerats för, som olika infektioner, trauman, kost, rökning, stillasittande eller miljögifter, säger Tomas Ekström, professor i molekylär cellbiologi vid institutionen för klinisk neurovetenskap vid Karolinska Institutet.

Två epigenetiska mekanismer som anses relativt väl utredda är DNA-metylering, där metylgrupper fäster direkt på DNA-strängen, och histonförändringar, där de proteiner som DNA-strängen är virad runt modifieras. I båda dessa fall blir gener i närheten påverkade i sina uttryck - de blir aktiverade eller avstängda, beroende på hur modifieringen ser ut. Därutöver är det känt att RNA-molekyler har en epigenetisk betydelse, på grund av sin viktiga roll vid reglering av gener och när information från modercellen ska föras över till dottercellerna vid celldelning.

Men vad som styr de epigenetiska processerna i olika vävnader och celltyper är fortfarande långt ifrån kartlagt. Inom cancerforskningen har epigenetiska frågeställningar varit i fokus under ganska många år, men inom till exempel diabetesforskning, reumatologi och neurologi är det ett betydligt yngre forskningsfält.

Tomas Ekström använder sig av tvillingar för att studera epigenetiska frågeställningar kring systemiska autoimmuna sjukdomar. Det smala forskningsfältet brottas med praktiska svårigheter - det är tålamodsprövande att samla ihop ett stort antal enäggstvillingar, där endast den ena har utvecklat en relativt ovanligt sjukdom.

Häromåret publicerades till exempel en artikel i den ansedda tidskriften Nature baserad på endast tre par enäggstvillingar, där den ena hade MS medan den andra var frisk. Studien fick stor uppmärksamhet, trots att forskarna inte lyckades identifiera några epigenetiska skillnader som kunde förklara varför endast den ena blivit sjuk.

Påverkan redan i livmodern

Tack vare gemensamt arbete av flera forskare vid Karolinska Institutet har man ändå lyckats få ihop 25 par enäggstvillingar, där endast den ena har fått ledgångsreumatism. Hälften av dessa har en särskilt aggressiv variant av ledgångsreumatism och är så kallat ACPA-positiva. Den forskargrupp Tomas Ekström leder har studerat vita blodkroppar från dessa enäggstvillingar och gjort flera intressanta upptäckter.

– Det handlar om tydliga epigenetiska skillnader i gener som är av funktionellt intresse för sjukdomen, säger han.

Ett uppenbart problem i dessa studier är dock att det inte går att säga om de observerade skillnaderna är en konsekvens av sjukdomen - eller om de orsakar sjukdomen. Det går heller inte att se när skillnaderna har uppkommit och vilken miljöpåverkan som låg bakom.

– Det kan ha skett redan i livmodern, säger Tomas Ekström.

På lång sikt är målsättningen att förstå hur de epigenetiska processerna går till i just de gener som är viktiga för olika sjukdomar, som till exempel ledgångsreumatism. En förhoppning är att ta reda på vilka gener som slås på eller av och på vilket sätt. Och eftersom epigenomet, alltså de modifierade generna, är föränderligt, borde det vara möjligt att backa processen.

– Det är en möjlig behandlingsstrategi som skymtar någonstans långt borta. Om vi kan backa till exempel DNA-metylering eller histonförändringar så att relevanta celler inte längre uttrycker det som alstrar sjukdomen, då kan det vara ett möjligt sätt att behandla sjukdomen. Men detta gäller endast när uppkomsten beror på en epigenetisk förändring - är det en mutation som ligger bakom, då är det DNA-sekvensen som är förändrad och det går inte att backa, säger Tomas Ekström.

Text: Annika Lund. Texten publicerad i Medicinsk Vetenskap nr 4, 2012.

Registerbaserad forskning