Nu ska stamceller bygga vår hälsa

This page in English

Illustration Anders Kjellberg

Den bästa läkningen sköts av våra stamceller. Nu rekryterar forskarna kroppens egna hälsoarbetare för att bygga upp nya friska organ.  

Den mänskliga kroppen har en fantastisk förmåga att reparera sig själv. Alla vet att ett skärsår på huden snabbt läker ihop av sig själv, till och med ganska stora sår fixar kroppen om den bara får lite hjälp att hålla ihop sårkanterna av plåster eller stygn. Den som bryter ett ben kan vara trygg med att den kommer att kunna gå igen. För att benet ska läka rakt kan det visserligen vara en fördel om frakturen stagas upp till exempel av gips. Men själva läkningen går av sig själv. 

Men så är det inte alltid. Alla organ eller vävnader kan inte återskapa sig själva, eller regenerera sig som det heter. Men med lite ytterligare hjälp så kan det gå. Och det är det som är grunden för det kraftigt växande område som läkarna kallar regenerativ medicin. Det vill säga att hjälpa kroppen att hjälpa sig själv. Och hjälpen kommer i form av stamceller, omogna celler, som finns naturligt exempelvis i huden, i benmärg eller andra delar av kroppen. Stamcellsforskningen är fortfarande i högsta grad under utveckling och ingen vet riktigt vilka vägar den kommer att ta i framtiden, men det finns i dag några huvudspår och ett antal mindre sidospår. 

Benmärgstransplantation tidigt exempel

Det tidigaste och hittills mest välkända exemplet på stamcellsbehandling är benmärgstransplantation som gjordes första gången i världen 1968 och i Sverige 1976. Då transplanterades blodbildande stamceller till benmärgen på en patient. 

På samma sätt har även andra stamceller från benmärgen använts, så kallade mesenkymala stamceller som bland annat kan utvecklas till ben, brosk eller bindväv. Benmärgens stamceller är exempel på vuxna stamceller som är mycket användbara, men som också har vissa begränsningar. Det går till exempel inte att odla fram stora mängder av vuxna stamceller. Det är också svårt att separera vuxna stamceller från andra celler, något som inte alltid är så lämpligt. Vuxna stamceller är multipotenta, vilket innebär att de kan bilda många celltyper, men inte alla. 

Därför var det ett stort framsteg när amerikanska forskare 1998 kunde visa hur man lyckats göra så kallade embryonala stamceller. De kan dela sig hur många gånger som helst och är pluripotenta, vilket innebär att de kan utvecklas till alla celltyper som finns i en vuxen kropp. De flesta embryonala stamceller som finns kommer från befruktade ägg som har blivit över efter provrörsbefruktningar. Ofta är cellerna så främmande för patienterna att deras immunförsvar reagerar och en avstötningsreaktion sker, något som visserligen kan hanteras med immundämpande läkemedel. En annan idé är att bygga upp en stor bank av olika typer av embryonala stamceller så att tillräckligt vävnadslika celler kan väljas till varje patient. Detta görs på flera håll i världen just nu, bland annat på Karolinska Institutet. 

Men att skapa behandlingar av överblivna befruktade ägg har, i första hand i USA, ifrågasatts utifrån etiska principer. Dessutom är tillgången till olika genetiska uppsättningar begränsad. Därför ökade möjligheten att kunna närma sig kliniken ytterligare med nästa stora steg. 

Ny källa till stamceller

Japanska forskare kunde 2006 visa ett helt nytt sätt att skapa stamceller. De tog helt enkelt vanliga celler och försåg dem med en extra uppsättning av fyra gener som gjorde att cellerna backade i sin utveckling och återgick till att vara stamceller igen. De påminner då om embryonala stamceller, men har alltså ett helt annat ursprung. Forskarna kallade dem inducerade pluripotenta stamceller, IPS. De första försöken gjordes med musceller, men redan 2007 kunde de backa celler från människa och nu görs det med vanliga hudceller som ursprungsmaterial. I början hade cellerna som togs fram från IPS-celler dock problem med att det fanns celler som inte hade mognat ut ordentligt och som kunde orsaka cancertillväxt när de transplanterats. Detta kan i dag hanteras. Men det verkar även som om cellerna förändras under odling. Den första kliniska studien med IPS-celler har man nyligen tvingats avbryta på grund av potentiellt farliga förändringar i cellerna. 

Grundprincipen för att hjälpa kroppen att reparera sig är att styra stamcellerna så att de utvecklas till den typ av celler som man behöver för att behandla en viss sjukdom. I dag finns det ett stort antal forskningsprojekt för att utveckla celler som kan hjälpa patienter med olika typer av sjukdomar att reparera sig själva. Och Sverige ligger långt framme i ett globalt perspektiv. 

Den stora frågan för de flesta forskare inom detta fält är var man ska ta stamcellerna ifrån. Och för de flesta är det någon av de tre varianterna mesenkymala (en typ av vuxna stamceller), embryonala eller inducerade pluripotenta stamceller som står till buds. 

Leversjukdom ska behandlas

Men inte för alla. Professor Stephen Strom, vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, kommer inom bara några månader inleda kliniska försök där han ska behandla små barn som har medfödda leversjukdomar med celler från fosterhinnans insida. Och historien bakom hans upptäckt är nästan lika bra som upptäckten i sig självt. Men själv vill han tona ner det hela.

– Jag hade bara tur. Det finns ett ordspråk som säger att det är bättre att ha tur än att vara smart, säger han. 

Stephen Strom började sin forskarbana på universitetet i Kansas City, USA, med ett intresse för leverceller och hur de hanterar cancerframkallande kemikalier. För att kunna studera hur cellerna gjorde utvecklade han en metod för att isolera leverceller från donerade leverbitar som inte gick att transplantera. Tillsammans med en amerikansk transplantationskirurg utvecklade han så småningom världens första metod för att transplantera dessa celler till patienter.

 – Jag har tillsammans med flera olika kirurger transplanterat cirka 25-30 patienter, men det stora problemet är bristen på bra leverceller att transplantera. Kirurgerna har blivit allt bättre på att framgångsrikt kunna transplantera också de överblivna bitarna som jag tidigare fick. Det är jättebra för patienterna, eftersom det är en botande behandling, men deras framgång fick negativa konsekvenser för min forskning, säger han.

Han berättar att när man transplanterar leverceller för att behandla leversjukdomar så behöver man många celler. 

– Även en liten nyfödd bebis behöver flera miljarder celler vid en transplantation. En större patient med akut leversvikt behöver cirka 15 miljarder celler och det går inte att tillverka den mängden på något sätt med vare sig embryonala stamceller eller inducerade pluripotenta stamceller, säger han. 

I stället hade han alltså tur. I sin roll som redaktör för en vetenskaplig tidskrift granskade han ett manuskript till en vetenskaplig artikel som en annan forskare hade skrivit. Försöket handlade om genterapi med hjälp av celler från insidan av fosterhinnan som transplanterades till försöksdjur. 

– Vad jag upptäckte på fotografierna som de skickade var att de transplanterade cellerna såg ut som leverceller. Och jag tänkte, herregud, dessa fosterhinneceller kan bli leverceller om man placerar dem i levern. Den andra forskaren förstod inte detta, tror jag. Han var inte inne på leverceller, säger Stephen Strom.

Han startade omedelbart att transplantera mänskliga epitelceller från fosterhinnan, som sitter på moderkakan, till möss och det fungerade direkt utan någon som helst bearbetning av cellerna. 

– Vi samlar in cellerna och transplanterar dem, det är vad vi gör. Vi behöver inte behandla dem innan, inte hålla på med odlingsskålar, inte differentiera dem till leverlika celler. Vi ger en infusion med celler rakt in i blodbanan som går till levern, där fastnar cellerna och växer fast samtidigt som de utvecklas till leverlika celler. Vi låter levern göra jobbet åt oss, säger han. 

Den stora frågan är hur det bara kan fungera? 

– Jag vet inte varför det fungerar. Jag kan bara gissa.

– Jag vet inte varför det fungerar. Jag kan bara gissa. Under fosterutvecklingen fungerar moderkakan bland annat som barnets njurar, dess lever och lungor. Moderkakevävnaden är unik på så vis att den måste göra en stor mängd uppgifter. Vi vet att den uttrycker levergener och eftersom dessa levergener redan är påslagna i de celler som vi isolerar så är det kanske bara en fråga om att öka uttrycket av dem. Som att vrida upp volymen på något som redan finns, säger Stephen Strom. 

Moderkakan unikt organ

Inte heller har han haft några immunologiska problem trots att han har transplanterat mänskliga celler till möss. Något som beror på moderkakans speciella innehåll.

 – Moderkakan är organet som tillåter att barnet blir fött utan att mammans immunsystem stöter bort det. I moderkakan finns bland annat så kallade humana leukocytantigen G, HLAG, som säger till mammans immunsystem att inte attackera vävnaden. Utan denna faktor skulle vi fortfarande lägga ägg, säger han. 

Därför är han ganska säker på att det kommer att gå att transplantera fosterhinnecellerna utan att behöva dämpa patienternas immunförsvar. 

– I motsats till leverceller, där vi måste sätta patienten på immundämpande medel när vi ska transplantera cellerna, så kan vi sannolikt transplantera dessa celler utan att göra det. Det skulle vara ett helt avgörande steg framåt för celltransplantationen, säger han. 

Han håller med om att det han säger nästan låter för bra för att vara sant, men samtidigt har han sina resultat som pekar på att det verkar stämma. Det fascinerande är kanske snarare att dessa stamceller förr bara slängdes bort. 

– Det finns ett ordspråk som säger att man inte ska kasta ut barnet med badvattnet, men det var precis vad vi gjorde. Vi kastade tidigare bort moderkakan och då kastade vi bort en riktigt rik källa på stamceller, säger han. 

Om hans forskningsfynd är för bra för att vara sanna eller inte får vi snart veta. Stephen Strom har fått etiskt godkännande för att behandla de första tio patienterna och saknar nu bara ett sista formellt godkännande på att framtagningsmetoden för cellerna följer alla regler. 

– Förhoppningsvis har vi ett fullständigt godkännande i slutet av detta år och vi kan börja då eller i början av nästa år med kliniska transplantationer med de här cellerna, säger han. 

Patienterna som han tänker behandla är barn som är födda med en defekt i en enda gen som står för en kritisk leverfunktion, något som gör att de ofta måste genomgå en levertransplantation väldigt tidigt i livet. Det kan handla om att de inte kan metabolisera kvävet i proteinerna i maten eller inte kan hantera bilirubin, som är en nedbrytningsprodukt av de röda blodkropparna, något som kan resultera i gulsot och hjärnskador. 

– Vi tillför en cell som kan uttrycka den genen som saknas hos de här patienterna. Kan man bara få in tillräckligt många av de cellerna i levern så kan man behandla sjukdomen utan att göra en hel organtransplantation, säger Stephen Strom. 

Sedan återstår det att se hur länge behandlingen håller. Klart är dock att den inte kommer att vara för evigt. I musmodellen håller cellerna till mitt i livet för mössen, men om det innebär att cellerna i människa på samma sätt kommer att hålla till mitt i livet eller bara en liknande tidsrymd är det ingen som vet. 

– Vi vet inte om vi måste transplantera nya celler varje år, vartannat år, vart femte år eller mer sällan. Men även om vi måste ge nya celler ganska ofta är detta trivialt jämfört med en organtransplantation. Det här är som att komma in för en vaccinspruta eller en infusion, säger Stephen Strom. 

Behandling mot medfödd benskörhet

En annan försöksbehandling är “Boost Brittle Bones Before Birth”, BOOSTB4, som startar i januari 2016 vid Karolinska Institutet. Här handlar det om barn som lider av en medfödd benskörhet, osteogenesis imperfecta, som ska behandlas med stamceller. Barnen har en genetisk defekt i produktionen av kollagen.

Cecilia Götherström– Kollagen fungerar som armeringsjärn i benen. Mutationen gör att kollagenet inte fungerar som det ska. Det stör benuppbyggnaden och leder bland annat till kardinalsymtomet brutna ben, säger Cecilia Götherström, forskare vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik vid Karolinska Institutet och ledare för studien. 

Sjukdomen finns i olika svårighetsgrader där de svårast sjuka dör innan, eller strax efter, förlossningen, medan de som överlever kan ha alltifrån en mild form som knappt märks till att de drabbas av 30 frakturer per år. Sjukdomen är extremt ovanlig och endast ett eller två drabbade barn per år föds i Sverige. De upptäcks vid det ultraljudstest som alla gravida genomgår där de drabbade fostren är mindre än normalt och har korta och böjda ben, liksom även frakturer. 

I den aktuella studien ska forskarna behandla 30 barn med stamceller från levern på aborterade foster som sedan utvecklar sig till benceller som kan producera kollagen. 

– Vi har sett att cellerna från foster bildar ben bättre än stamceller från vuxna och det finns data som visar att om man transplanterar celler innan födseln så är det bättre att använda fosterstamceller istället för celler från vuxna. Varför vet man inte men det kan ju vara att de hittar rätt på ett annat sätt, säger Cecilia Götherström. 

Studien handlar dels om hur säker stamcellsbehandlingen är och hur väl den fungerar och dels om hur tidigt det är bäst att börja behandla. Hälften av barnen ska nämligen transplanteras med stamceller redan i fosterlivet medan den andra hälften får första transplantationen efter förlossningen. 

Nya transplantationer ska sedan göras varje halvår för att öka effekten. Ett upplägg som är baserat på erfarenhet. 

– Vi tror att ju tidigare man behandlar desto bättre resultat blir det, liksom att behandla flera gånger. 

– Vi tror att ju tidigare man behandlar desto bättre resultat blir det, liksom att behandla flera gånger. Vi har tidigare transplanterat stamceller till ett barn innan födseln och hon är 13 år nu. Vi har utvärderat henne under alla dessa år och hon har också fått påfyllnadsdoser eftersom vi har sett att effekten verkar vara övergående, säger Cecilia Götherström. 

Att transplantera stamceller till ett foster inuti mammans mage kan framstå som en superavancerad behandling, men det är det inte, enligt Cecilia Götherström. 

– Det är en etablerad teknik som vi använder. Det är samma metod som när man ger blodtransfusioner till barnet under graviditeten. Alla fosterterapicenter som kan ge blodtransfusion kan göra detta också, säger hon. 

Eftersom sjukdomen är så ovanlig är studien ett europeiskt samarbetsprojekt där forskningscentra i Storbritannien, Holland och Tyskland också finns med, liksom Lunds universitet. Antalet svenska barn i studien blir också ganska litet. 

– Vi har räknat med högst tre. Vi vill också rekrytera barn från Norge, Danmark, Finland och Lettland till exempel, säger Cecilia Götherström.

Själva studien kommer att pågå under fem år och när den är färdig kan forskarna säga något om vilken metod som var bäst. Sedan kommer barnen att följas i ytterligare tio år av säkerhetsskäl. Men det är ingen mirakelbehandling det handlar om. 

– Det är viktigt att komma ihåg att detta inte är någon botande behandling utan den gör en svår variant av sjukdomen till en mildare variant. En patient som annars skulle ha drabbats av tio frakturer per år kan vi kanske hjälpa till hälften. Men även det är en stor förbättring i livskvalitet. Dessa patienter blir normalt bara en meter långa sedan slutar de att växa. Den första patienten växer fortfarande och är nästan 1,20 meter nu, säger hon. 

Att använda stamceller från aborterade foster och injicera i andra sjuka foster är naturligtvis lite känsligt och inget som Cecilia Götherström ser som en bestående lösning, men denna studie handlar mest om att visa att det fungerar och är säkert. 

– Det går säkert att hitta mer optimerade metoder för att göra detta. Om behandlingen visar sig fungera så får vi fundera på hur vi ska lösa tillgången på stamceller. Detta är bara den första studien så det finns mycket mer som vi kan göra i framtiden, säger hon. 

Celler kan transplanteras till ögat

Om Stephen Strom och Cecilia Götherström tänker behandla små barn och till och med ofödda foster har Anders Kvanta, överläkare vid S:t Eriks ögonsjukhus och adjungerad professor vid Karolinska Institutet, en helt annan patientgrupp i åtanke – äldre. 

Som den vanligaste orsaken till förlust av den centrala synskärpan och lässynen hos äldre människor i västvärlden är åldersrelaterad makuladegeneration en folksjukdom. Ögonsjukdomen beror på att stödjecellerna bakom näthinnan, de så kallade retinala pigmentepitelcellerna, sakta dör, något som i sin tur innebär att de celler i näthinnan som man ser med, tapparna och stavarna, också dör. Sjukdomen har två former, en våt och en torr form. Den våta formen går numera att bromsa med läkemedel, men 90 procent av patienterna har den torra formen som än så länge saknar verkningsfull behandling. 

Anders Kvanta

– Därför har idén om att försöka ersätta de döda cellerna genom att transplantera in nya friska celler kommit fram, säger Anders Kvanta. 

Tanken är att i första skedet transplantera in nya pigmentepitelceller som får bygga upp stödjevävnaden för att sedan försöka reparera döende synceller. Anders Kvanta arbetar tillsammans med Outi Hovatta, professor i obstetrik och gynekologi och Fredrik Lanner, forskare vid Karolinska Institutet som tar fram celler från embryonala stamceller.

 – Det naturliga är att börja med de här pigmentepitelcellerna eftersom de är helt centrala för sjukdomens uppkomst. Dessutom har stamceller en väldig benägenhet att vilja bli just den här typen av celler. Av alla celltyper i kroppen är näthinnans pigmentepitelceller en av dem som faktiskt är lättast att skapa från stamceller, säger Anders Kvanta. 

Detta är en av flera anledningar till att metoden ligger långt framme. Redan 2012 testade amerikanska forskare att injicera pigmentepitelceller från embryonala stamceller på patienter och i slutet av förra året injicerade japanska forskare celler från inducerade pluripotenta stamceller på en patient. 

Anders Kvanta och Outi Hovatta säger sig dock ha betydligt bättre celler med en högre renhet. Något som kan förklara de fina resultat de har fått i sin djurmodell på kanin. 

– Vi har fått pigmentepitelcellerna att ligga helt perfekt i enkelcellsskikt och väl där skydda döende synceller. Vi har fått cellskikten att hålla i åtta månader vilket är sensationellt bra eftersom det är människoceller transplanterade till en kanin, säger Anders Kvanta. 

Hans plan nu är att cellerna ska kunna börja testas på människor om ungefär ett och ett halvt till två år. Men det är alltså bara första steget i processen att verkligen förbättra synen för patienterna. För att göra det måste man också transplantera fotoreceptorceller och det har ingen gjort ännu. 

– Vad man hoppas på med transplantation av pigmentepitelceller är att man ska se en slags bromseffekt där synen stabiliseras och inte blir sämre. Vi håller visserligen på med fotoreceptorer också, men där har vi inte kommit lika långt, säger han. 

Han menar att ögat är ett tacksamt organ att arbeta med när det gäller att ersätta döda celler. Det finns metoder att avbilda vad som händer inne i ögat som också sägs vara mindre känsligt för kroppsfrämmande celler, även om det är något som återstår att bevisa fullt ut. Anders Kvanta kommer att använda embryonala stamceller som utgångspunkt för de pigmentepitelceller som han tänker transplantera. En annan möjlighet är att använda inducerade pluripotenta stamceller som utgångspunkt för sina celler. Dessa har dock hittills uppvisat förändringar som riskerar att orsaka tumörer efter transplantationen. Med bättre teknik att framställa cellerna har denna risk minskats, men rent principiellt ser han en säkerhetsfördel med ögat. 

– Det troliga är ju att en tumör bildas på plats i ögat, om den bildas. Och då kan vi lättare se den. Vi har ganska få celler i ögat och vi har mycket bra kontroll på området som vi sprutar in cellerna i, säger han. 

Att slutmålet att kunna återställa synen på äldre som förlorar den på grund av makuladegeneration kommer att uppnås tvekar han inte en sekund på. 

På tio år har vi gått ifrån att bara ha ett vagt hum om hur detta kunde användas till att testa det på patienter. 

– Absolut. Med tanke på hur snabbt det har gått hittills. På tio år har vi gått ifrån att bara ha ett vagt hum om hur detta kunde användas till att testa det på patienter. Om tio år har vi kommit ännu mycket längre och om 20 år har vi kanske en synförbättrande behandling. Ganska snart kommer man att kombinera behandlingen med fotoreceptorer, säger Anders Kvanta. 

De andra forskarna ser också den framtida potentialen i de behandlingar de arbetar med. Men Stephen Strom vill ändå skicka med en brasklapp. 

– Jag är väldigt positiv till möjligheterna med min forskning, men jag är också realist. Jag menar, vi har redan botat alla sjukdomar i möss – diabetes, cancer, hjärtkärlsjukdom. Men det är ett ganska stort kliv från de där med svans till alla oss utan svans, säger han. 

Fakta om stamceller

Stamceller är källan till alla celler i kroppen. Här är de tre varianter som forskare använder.

Embryonala stamceller

Källa: Det tidiga embryot.

Fördel: Stor potential, kan bilda nästan alla typer av celler i kroppen (pluripotens).

Nackdel: Svårtillgängliga, måste tas ut från ett embryo den första veckan efter att äggcellen befruktats. Även etiskt omdiskuterade.

Vuxna stamceller

Källa: Kroppsvävnader hos både barn och vuxna.

Fördel: Relativt lättillgängliga.

Nackdel: Kan bara utvecklas till vissa celler i vissa vävnader (multipotens).

Exempel: Mesenkymala stamceller, som kan bilda ben, brosk och fett.

iPS-stamceller

Källa: Vanliga hudceller som omskolas till stamceller i laboratorium.

Fördel: Obegränsad tillgång. Forskare kan skräddarsy stamceller för forskning. Pluripotenta.

Nackdel: Ännu riskabla att använda i behandling, kan ha oönskade egenskaper.

Text: Fredrik Hedlund, först publicerad i Medicinsk Vetenskap nr 4 2015

Länkar

Regenerativ medicin