NK-cellernas utbildning viktig faktor vid transplantation

Cirka tio procent av alla vita blodkroppar i blodet är NK-celler. Dessa centrala immunceller har i huvudsak två viktiga funktioner; dels att själva döda virusinfekterade celler, dels att interagera med andra celler i samband med immunsvar. NK-cellerna dödar även cancerceller. Betydelsen av denna egenskap i den egna kroppen är ännu oklar. 

Efter stamcellstransplantation av patienter med maligna blodsjukdomar, kan NK-cellerna emellertid bidra till viktiga anti-cancereffekter i samband med att immunsystemet återuppbyggs. Denna GvL-effekt (Graft-versus-leukemia) är mycket viktig för patientens tillfrisknande. Även om den här reaktionen främst styrs av T-celler, har NK-cellernas betydelse i sammanhanget börjat uppmärksammas alltmer.

- Att förstå de molekylära mekanismer som kontrollerar vL-reaktionen, respektive hur denna ska kunna optimeras, är ett långsiktigt mål i NK-cellsforskningen. Här finns en stark koppling till hur NK-cellerna utbildas för att lära sig att känna igen skillnaden mellan en normal cell och en cancercell. Det är min experimentella angreppspunkt, säger Petter Höglund, professor i basal immunologi, med inriktning mot kliniskt applicerad cellterapi och transplantation vid institutionen för medicin, Huddinge.

NK-cellernas aktivering avgörs av balansen mellan signaler från aktiverande och hämmande receptorer. Till de hämmande hör de så kallade KIR-receptorerna (Killer cell immunoglobulin-like receptors). Dessa binder till transplantationsantigenerna MHC (Major Histocompatibility Complex) klass I.

MHC klass I återfinns på de flesta normala celler, vilket förklarar att NK-cellerna inte dödar dessa. Först när MHC klass I har avlägsnats från målcellerna, kan NK-cellerna attackera och döda dem. En företeelse som kallas Missing self.

- MHC-molekylerna presenterar bitar av antigen, det vill säga kroppsfrämmande ämnen, för T-cellerna. På detta sätt kontrollerar de tolerans och avstötning av transplanterad vävnad. Betydelsen av MHC klass I för NK-cellernas relationer komplicerar bilden, men ger även nya angreppspunkter för immunterapi, säger Petter Höglund.

"Reostatmodellen"

Hans forskning har kunnat visa att MHC klass I-molekylerna har en nyckelroll i NK-cellernas utbildning genom sin funktion som kroppens "själv"-markörer. Genom att lära NKcellerna att känna igen "själv", signalerar MHC klass I vad som är unikt för den egna organismen. NK-cellerna utvecklas därför olika hos olika personer, vilket gör forskningen kring NK-cellernas utbildning mycket komplex, säger Petter Höglund.

- För att NK-cellerna ska kunna känna av avsaknaden av "själv", måste de förstås först lära sig vad som är "själv". Vi vet att KIR-receptorerna och MHC klass I är involverade i denna process, men det förklarar inte allt. Också andra genetiska element är inblandade.

I samarbete med kolleger har Petter Höglund utvecklat en modell för utbildningen av NK-celler och deras tolerans mot "själv" som han kallar "reostatmodellen".

- Det har lett till en ny typ av immunologisk princip baserad på kontinuerlig inställning av hur NK-celler svarar på MHC-klass I-molekyler.

För att testa den här modellen samarbetar han med forskare vid KTH, i en studie där NK-celler filmas i mikroskopi under ett längre tidsintervall. I samarbete med matematiker tas datormodeller fram för NK-celler och deras utbildningsmekanismer.

- Förhoppningsvis kommer vår forskning på sikt att leda till bättre kontroll av effekten av NK-celler vid cellterapi och transplantation. Det skulle sannolikt öka överlevnad och livskvalitet hos dessa patienter, säger Petter Höglund.

Nytt centrum för klinisk hematologisk forskning

Han delar sin tid mellan kliniskt arbete och forskning. Institutionen för medicin, Huddinge, satsar nu stort på ett nytt centrum som fått namnet Center for Hematology and Regenerative Medicine (HERM). Satsningen görs i samarbete med Wallenberg Institute for Regenerative Medicine (WIRM).

- WIRM satsar pengar på uppbyggnaden av en ny infrastruktur för flödescytometri, vilken jag kommer att leda, och anslår medel för flera nya tjänster. Tillsammans kan vi göra HERM till ett slagkraftigt centrum för klinisk hematologisk forskning och utbildning, säger Petter Höglund.

Han är själv mycket engagerad i forskarutbildningen vid Karolinska Institutet och sitter med i denna styrelse.

- Kanske den viktigaste frågan för utvecklingen av svensk klinisk forskning är att stimulera studenter på kliniska utbildningar att börja forska tidigt. På det sättet får vi fler kliniker med grundvetenskaplig forskningskompetens, vilket behövs i den kliniska forskningen.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till samhälle" 2011.

Om forskningsämnet

NK-celler, natural killer cells, är en typ av lymfocyter som räknas till det ickeadaptiva immunförsvaret och som kan känna igen och döda såväl virusinfekterade celler som cancerceller. När immunsystemet återhämtar sig efter en stamcellstransplantation, kan NKcellerna bidra till viktiga anti-cancereffekter hos patienter med leukemi, en reaktion kallad Graft-versus-leukemia (GvL).

Petter Höglunds forskning syftar till att förstå de molekylära mekanismer som kontrollerar utbildningen av NK-celler i kroppen, en process som har betydelse för bland annat GvLreaktionen.

Länkar

ProfessorTransplantation