Jordnära forskning som förändrade världen

Lite jord, gamla böcker och en oansenlig ört – med små medel skapade Nobelpristagarna två stora vapen i kampen mot parasitsjukdomar. Deras upptäckter har räddat miljoner människoliv. 

Den ena historien börjar med en gnutta helt vanlig jord som samlades in ar 1973. Den kom från en plats nära en golfbana i Ito, Japan, där Satoshi Ōmura, mikrobiolog och expert på att utvinna substanser från naturen hittade den. I jordprovet fann han en unik jordbakterie som producerade något som med parasitexperten William C. Campbells hjälp skulle komma att utvecklas till ett läkemedel mot parasitmaskar, och rädda manga miljoner människor från livslang sjukdom.

Ungefär samtidigt, i Kina, arbetade farmaceuten Tu Youyou för att hitta ett nytt botemedel mot malaria. Efter en nedslående serie misslyckanden sökte hon inspiration i böcker om traditionell kinesisk medicin och började läsa om en oansenlig ört. Med hjälp av den kunde hon inleda utvecklingen av ett botemedel mot malaria, en av mänsklighetens värsta farsoter.

Parasitmaskar – ett globalt hälsoproblem

En tredjedel av världens befolkning beräknas vara infekterade av någon art av parasitmaskar. De flesta av de drabbade lever i fattiga områden med begränsade sjukvårdsresurser. En av de svarare sjukdomar som parasitmaskar ger upphov till är flodblindhet, som orsakas av en rundmask vars larver överförs till människan via flugbett. Väl inne i kroppen kan masken bli upp till 50 centimeter lång och leva i upp till 18 ar. Efter att den förökat sig vandrar mikroskopiska larver genom kroppens vävnader, bland annat till ögats hornhinna med kronisk inflammation och till slut blindhet som följd.

En annan sjukdom heter lymfatisk filariasias och orsakas av rundmaskar som infekterar lymfsystemet. Med tiden kan kroniska svullnader uppstå, bland annat i benen och pungen. Förutom den livslanga fysiska funktionsnedsättningen leder sjukdomen ofta till stigmatisering och socialt utanförskap. Fler än hundra miljoner människor beräknas vara drabbade. 

Rätt man på rätt plats

Satoshi Ōmura

Satoshi Ōmura är visserligen en erkänt skicklig golfspelare, men den här gången var han ute i ett annat ärende. Han var på jakt efter en särskild sorts jordbakterie, Streptomyces, som har en medicinskt intressant försvarsstrategi mot andra mikroorganismer, nämligen att bombardera sin omgivning med bakteriedödande kemikalier. Andra forskare hade tidigare utvunnit antibiotikapreparat från dessa bakterier, till exempel Streptomycin som upptäcktes av Selman Waksman (belönad med Nobelpriset 1952). Om nya varianter av bakterien kunde hittas skulle det vara en lovande källa till nya läkemedel. Problemet var bara att bakterien hade visat sig vara extremt svar att odla i laboratorium.

Men om någon hade förutsättningar att lyckas sa var det Satoshi Ōmura. När andra forskare oftast såg sina jordbakterier skrumpna ihop och dö hade han gång på gång lyckats hitta exakt den kombination av temperatur, näring och pH-värde som far bakterierna att trivas. Detta visste läkemedelsbolaget Merck, som några ar tidigare hade inlett ett samarbete med Satoshi Ōmuras arbetsgivare, Kitasato Institute. Förhoppningen var att Satoshi Omuras metoder skulle hjälpa företaget att hitta nya antimikrobiella substanser. Satoshi Omura levde upp till sitt rykte och lyckades isolera, karakterisera och odla flera nya varianter av Streptomyces. Från många tusen bakterieodlingar valde han ut de 50 som verkade mest lovande och skickade iväg dem till Mercks laboratorium för vidare analys.

Från jordbakterie till läkemedel

William C. CampbellWilliam C. Campbell, en parasitexpert som arbetade vid Merck, var en av dem som mottog bakteriekulturer från Satoshi Omuras odlingar. Hans uppgift var att undersöka om någon av substanserna från Streptomyces-kulturerna kunde användas i parasitbekämpning. En av kulturerna, den som inehöll Streptomyces-bakterien som fanns i jordprovet vid golfbanan, gav positiva resultat – parasitinfekterade möss blev av med sina parasiter. Men mössen fick svåra biverkningar och dog nästan. Satoshi Omura modifierade då sin odlingsmetod och lyckades bli av med de giftiga ämnena som också producerades av bakterien. Genom fortsatt samarbete med Satoshi Omura och forskare inom Merck renades den effektiva substansen fram och gavs namnet Avermectin.

William C. Campbell kunde visa att substansen dödade en rad olika parasitmaskar hos olika husdjur. Tillsammans med kollegor modifierade han substansen kemiskt till en ännu mer effektiv form, Ivermectin, och kunde efter ytterligare djurstudier konstatera att substansen nu var redo att testas på människor. År 1982 kom de första lyckade resultaten – Ivermectin visade sig nästan helt slå ut de mikroskopiska larver som orsakar flodblindhet. Fortsatt forskning visade också att en enda dos av läkemedlet under tolv månader dödar de larver i blodet som orsakar lymfatisk filariasias. Medicinen är mycket effektiv och behöver endast tas en eller två gånger per år. Det underlättar för de många drabbade, som ofta är fattiga. Merck gjorde senare ett för läkemedelsindustrin ovanligt drag, och beslutade att globalt tillhandahålla Ivermectin gratis för behandling av flodblindhet och lymfatisk filariasias. Exemplet har sedan följts av andra läkemedelsbolag.

Läkemedlet används idag för behandling av ungefär 200 miljoner människor och är centralt i Världshälsoorganisationens mål att utrota dessa två sjukdomar innan år 2025, något som har goda förutsättningar att lyckas. Alla detaljer om hur Ivermectin fungerar är inte kända, men det man vet är att läkemedlet får parasitlarvernas små muskler att förlamas så att de långsamt dör utan att orsaka inflammation hos den infekterade individen. Men det viktigaste är ändå att Satoshi Omura och William C. Campbell har gett världen ett sällsynt användbart läkemedel.

Två hopplösa krig

Malaria hör till de infektionssjukdomar som skördar flest liv i världen. Världshälsoorganisationen uppskattar att hela 3,4 miljarder människor löper risk att smittas. Under enbart 2013 beräknas 198 miljoner ha smittats och drygt en halv miljon människor ha dött av malaria. De flesta av dessa är barn. Orsaken är den encelliga parasiten Plasmodium som sprids via myggor och infekterar människans lever och röda blodkroppar. Den ger upphov till feberattacker och i värsta fall dödlig hjärninflammation.

Malaria har traditionellt behandlats med läkemedlen klorokinin och kinin, men med minskande framgång på grund av resistensutveckling. Mot slutet av 1960-talet hade alla försök att utrota malaria misslyckats och sjukdomen var åter på frammarsch. Samtidigt rasade Vietnamkriget och malaria drabbade soldater på båda sidor, vilket fick Nordvietnams ledare Ho Chi Minh att be sina allierade i Kina om hjälp att få fram ett botemedel. Men i Kina hade Mao Zedong inlett kulturrevolutionen, med resultatet att forskningen avstannade och universitet stängdes. Mao Zedong beslutade sig ändå att för den 23 maj 1967 sjösätta ”projekt 523” med syfte att hitta ett botemedel mot malaria.

Tillbaka till källorna

Youyou TuEn av de över 500 forskare som arbetade inom det hemliga projektet var farmaceuten Tu Youyou. Hon var utbildad inom traditionell kinesisk medicin och återvände till uråldriga litteraturkällor för att studera hur feber hade behandlats genom historien. Det var då hon upptäckte att en särskild växt, kinesisk sommarmalört (Artemesia annua), utmärkte sig genom att den återkom i ett stort antal olika recept. Forskargruppen testade tusentals extrakt från cirka 200 växter på malariainfekterade möss. Extrakten från sommarmalört var mest lovande, men resultaten var ojämna och långt ifrån tillräckliga. I en bok med titeln ”Handbok för recept vid nödsituationer” av Ge Hong, en alkemist som levde på 300-talet, hittade hon ett nytt angreppssätt. Den vanliga metoden att tillreda växtextrakt var att koka bladen, men Ge Hong rekommenderade istället att vattnet skulle vara kallt. Detta fick Tu Youyou att undra om den aktiva komponenten förstördes av höga temperaturer. Hon följde Ge Hongs exempel och tog fram ett nytt extrakt med hjälp av kallt vatten och eter.

Den 4 oktober 1971 var genombrottet ett faktum – extraktet dödade 100 procent av malariaparasiterna hos både möss och apor. Tu Youyou gick vidare med kliniska tester och valde att som första steg själv ta medicinen för att se om biverkningar uppstod. Hon kunde senare visa att örtextraktet kraftigt minskar feber och antalet malariaparasiter hos malariapatienter, dock med vissa biverkningar. Forskningsgruppen fortsatte arbeta för att isolera den aktiva substansen, som skulle komma att kallas artemisinin. Tu Youyou har kallat artemisinin för en present till världen från den kinesiska traditionella medicinen. Men det dröjde innan hon personligen kunde överlämna den. Resultaten rapporterades inom projekt 523, men att sprida dem till omvärlden var inte tillåtet.

Först 1979, efter Mao Zedongs död, publicerades resultaten i en vetenskaplig tidsskrift, men utan att författarnas namn nämndes. Två år senare, då Tu Youyou presenterade resultaten på en internationell malariakonferens, trillade polletten på allvar ner i forskarvärlden. Artemisinin är idag en central del i den globala kampen mot malaria. Läkemedlet dödar malariaparasiten på ett unikt och tidigt stadium i dess livscykel, vilket förklarar varför den är den mest effektiva behandlingen för svår malaria med minskad dödlighet som följd. Malaria skördar fortfarande många liv och tyvärr har resistens börjat utvecklas mot medicinen i vissa begränsade delar av världen. Men den kombinationsbehandling med Artemisinin och andra läkemedel som Världshälsoorganisationen rekommenderar, har tillsammans med åtgärder som myggnät och insektsspray dramatiskt sänkt dödligheten – de senaste 15 åren har antalet dödsfall sjunkit med hela 50 procent. Enbart i Afrika innebär det att man årligen räddar fler än 100 000 liv.

Bortom statistiken

Att rädda en människa från svår sjukdom är ingen liten sak. Statistiken visar att Ivermectin och Artemisinin har gjort det miljoner gånger om. Men parasitsjukdomars skadeverkningar stannar inte vid det individuella lidandet. Gemensamt för parasitsjukdomarna är att de ofta drabbar den mest utsatta befolkningen i marginaliserade samhällen. En parasitsjukdom kan bli en livslång börda som hindrar individen från att utbilda sig och försörja sin familj.

Ibland, som vid lymfatisk filariasias, blir den drabbade synligt vanställd och det finns en stor risk för socialt utanförskap. Parasitmaskar drabbar inte bara människor utan även djur och boskap i området, vilket slår hårt mot den redan ansträngda ekonomin och gör att hela områden måste överges. Genom att även behandla djur har områden med bördig mark kunnat göras beboeliga igen.

De tre Nobelpristagarna har genom att ta vara på naturens gåvor möjliggjort utvecklingen av moderna läkemedel mot några av mänsklighetens värsta parasitsjukdomar. De gjorde sina första upptäckter i det lilla, men nyttan för mänskligheten blev omätbart stor.  

Text: Ola Danielsson Illustration: Gordon Studer/The Ispot 

Texten är framtagen för Nobelkommittén för fysiologi eller medicin, Karolinska Institutet.  

Fakta Nobelpristagarna: 

William C. CampbellWilliam C. Campbell föddes 1930 i Ramelton, Irland. Efter en grundexamen från Trinity College vid University of Dublin 1952, doktorerade han år 1957 vid University of Wisconsin, Madison, Wisconsin, USA. Mellan åren 1957 och 1990 var han anställd vid Merck Institute for Therapeutic Research, och under åren 1984–1990 var han chef för sektionen för utveckling av nya analysmetoder vid samma institut. Campbell är idag Research Fellow Emeritus vid Drew University i Madison, New Jersey, USA.

 Satoshi Ōmura Satoshi Ōmura föddes 1935 i Yamanashi Perfecture i Japan och är japansk medborgare. Han har två doktorsexamina: en i farmaceutisk vetenskap år 1968 från Tokyo University, Japan, och en i kemi från Tokyo Univsity of Science, Japan, år 1970. Han var anställd som forskare vid Kitasato Institute, Japan mellan åren 1965 och 1971 och mellan åren 1975 och 2007 var han professor vid Kitasato University, Japan. Sedan år 2007 är han professor emeritus vid samma universitet.
Youyou TuYouyou Tu föddes 1930 i Zhejiang Ningpo i Kina och är kinesisk medborgare. Hon har en examen från Institutionen för farmaci vid Beijing Medical University år 1955. Mellan åren 1965 och 1978 var hon biträdande professor vid China Academy of Tradtional Chinese Medicine, mellan åren 1979 och 1984 lektor samt från 1985 professor vid samma institut. Sedan år 2000 är Tu chefprofessor vid China Academy of Traditional Chinese Medicine.

Linné var inne på samma spår

Malaria fanns i Sverige ända fram till 1930-talet. Ingen vet riktigt varför sjukdomen försvann, men troligen tack vare en kombination av bättre bostäder, förbättrad djurhållning och förändringar i jordbruket som gjorde att färre mygglarver kläcktes. Så väl kinesisk sommarmalört, Artemesia annua, som den svenska släktingen gråbo, Artemesia vulgaris, fick sina vetenskapliga namn av Carl von Linné. Han var också den febernedsättande förmågan på spåren. Redan 1755 beskrev han hur bönder använde gråbo mot malaria, eller ”varannandagsfrossan” som sjukdomen kallades. Urban Lendahl, sekreterare i Nobelförsamlingen, var den som offentliggjorde Nobelpriset på en presskonferens på Nobel Forum, Karolinska Institutet. – Det växer gråbo här utanför, och strax innan Nobelpriset skulle offentliggöras gick jag dit och klappade dem lite.  Ni kan inte ana hur berömda ni snart kommer att bli, tänkte jag.  

NobelprisetParasitologi