Gränsöverskridande cancerforskning

Drömmen om att forska fram nya behandlingsmetoder mot cancer föddes när Thomas Helleday som tonåring tog sommarjobb som sjukvårdsbiträde på Danderyds sjukhus. Han hamnade på hematologiavdelningen, där många patienter var svårt sjuka och döende i leukemi.

- Det var tungt att se hur lite vi kunde göra, hur dåligt läkemedlen fungerade, berättar Thomas Helleday, som innehar Torsten och Ragnar Söderbergs donationsprofessur i translationell medicinsk forskning och är professor i kemisk biologi vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik. Plötsligt blev cancer något väldigt påtagligt för mig, och jag kände att jag gärna ville jobba med det ämnet i framtiden. Inom läkemedelsindustrin trodde jag då, men det blev inom akademin istället.

Bilden visar ett snitt av ett vävnadsprov från prostata från en patient med prostatacancer. Snittet har färgats in för att visa lokaliseringen och mängden av proteiner som är viktiga för olika reparationsvägar av DNA. Blå färg markerar DNA, grön färg markerar reparationsproteinet Ku70 och röd färg markerar reparationsproteinet RAD51. Foto: Niklas Schultz

Syntetisk letalitet

Alla cancerceller är muterade, förändrade, jämfört med vanliga celler. Därmed är sannolikheten hög att de också har någon svaghet som vanliga celler inte har, det är grundtanken i Thomas Helledays forskning. Ett spår i denna forskning är sökandet efter så kallad syntetisk letalitet: par av gener där minst en av generna måste fungera normalt för att cellen ska överleva. I normala celler fungerar båda generna i genparet, men i cancercellen kan den ena av dem vara felaktig. Det betyder att cancern är helt beroende av den andra, fungerande genen för sin överlevnad. En behandling som slår ut denna kommer därför att döda cancercellerna, utan att påverka kroppens vanliga celler i större utsträckning.

- Min forskargrupp var först med att ta fram detta nya koncept för cancerbehandlingar, som publicerades 2005, säger Thomas Helleday. Det gällde en särskild form av ärftlig bröst- och äggstockscancer, och för just den patientgruppen har behandlingen haft stor betydelse.

Men sett till det totala antalet cancerpatienter var det inget genombrott. Cancerbehandling genom syntetisk letalitet är en komplicerad väg att gå, bland annat eftersom varje behandling i princip bara fungerar mot en viss mutation. Ett annat spår i Thomas Helledays forskning försöker utveckla behandlingar som kan få en bredare användning genom att angripa en generell svaghet hos cancerceller.

- Vi behöver syre för att leva, men syret är faktiskt också giftigt och orsakar skador i våra celler, förklarar Thomas Helleday. Dessa kan vara farliga för cellen om de sprids in i DNA, och cellerna arbetar därför ständigt med att söka efter och reparera sådana skador. Cancerceller har oftast mycket högre nivåer av sådana så kallade oxidativa skador och är därför beroende av ett mer aktivt system för att reparera dem. Vad händer då om man förhindrar dessa reparationer? Cancercellen får ett instabilt DNA och dör! Vi arbetar med att ta fram små molekyler som ska gör just detta: blockera reparationen av oxidativa skador så att cancercellerna dör.

På lång sikt är potentialen för den här typen av behandling mot cancer mycket stor, menar Thomas Helleday, men han betonar att forskningen befinner sig i ett tidigt skede, och att många oförutsedda problem kan tillstöta.

Önskar se satsning på läkemedelsutvckling

Professuren vid KI innebär att Thomas Helleday koncentrerar sin verksamhet, som tidigare pågått vid både Stockholms universitet och University of Oxford.

- Nu får jag för första gången möjlighet att samla all min verksamhet på ett ställe, vilket ger en oerhörd synergieffekt, säger han. Vårt labb i Stockholm har varit utspritt på fyra olika enheter, men nu flyttas alla delar till SciLifeLab i Solna.

Hans forskargrupp består av personer med många olika kompetenser: läkemedelskemister, biokemister, cellbiologer, läkare, genetiker, systembiologer, veterinärer, farmakologer och molekylärbiologer.

- Vi vill ta med forskningen från labbet in i kliniken och då behöver vi den här bredden, säger Thomas Helleday. Men det är samtidigt sårbart att gå in för bredd i en forskargrupp, för du kan bara publicera på djupet.

Han oroas av de stora motgångarna för läkemedelssektorn på senare år och tycker att akademin avhänt sig alldeles för stora delar av kedjan från grundforskning till färdigt läkemedel.

- Vi står inför enorma problem: det är många läkemedel som inte kommer att bli utvecklade om vi inte kan hitta en ny modell, där akademin inte bara intresserar sig för molekylärbiologin utan återupptar sin forskning inom ämnen som farmakologi och läkemedelskemi. Det är märkligt att vi inom medicinsk fakultet bestämt att vi inte ska arbeta med mediciner. Det vill jag vara med och ändra på, avslutar Thomas Helleday.

Text: Anders Nilsson. Publicerad i "Från Cell till samhälle" 2012.

Om forskningsämnet

Begreppet syntetisk letalitet betyder att två (eller fler) faktorer leder till celldöd när de kombineras, trots att de var för sig inte ger allvarliga skador. Thomas Helledays forskargrupp var först med att publicera en syntetiskt letal interaktion. Den omfattade enzymet PARP och proteinerna BRCA1 och BRCA2, som är centrala i cellens arbete med att reparera DNA. I en viss form av bröst- och äggstockscancer är BRCA1 eller BRCA2 muterad, vilket gör cancercellerna beroende av PARP för sin överlevnad. En behandling som hämmar PARP leder därmed till celldöd hos cancern utan att skada andra celler i kroppen.

Länkar

Cancer och onkologiProfessorTranslationsforskning