Forskning med apor

This page in English

Apor används i djurförsök endast när andra djurarter inte kan användas. De används främst i forskning om hjärnans sjukdomar, uppbyggnad och funktion och i forskningen för att få fram ett vaccin mot hiv/aids. Apor är nödvändiga för detta arbete genom sitt nära släktskap med människan.

Vid studier av läkemedelssubstansers säkerhet innan de får användas till människa krävs att studierna dokumenteras enligt s.k. GLP (Good Laboratory Practice). Apor används för detta endast i de fall då läkemedelsmyndigheterna kräver att dessa försök måste utföras på apor.

Astrid Fagræus laboratorium

Astrid Fagræus laboratorium (AFL), där försöken med apor utförs, är nu den enda anläggning i Sverige som är godkänd att utföra djurförsök enligt GLP. AFL är också först i Sverige med att bli ackrediterad av organisationen AAALAC International för sin höga kvalitet på djurvälfärden. 

Läs mer om apors boendemiljö och sociala miljö

Hiv-vaccinforskning

Hiv/aids - ett globalt hot

Hiv/aids-epidemin fortsätter att sprida sig i hela världen, främst i Afrika och Asien. Enligt WHO:s beräkningar fanns det i slutet av 2008 totalt 33 miljoner hiv-infekterade personer och under året smittades ytterligare 2,7 miljoner individer. Utan behandling riskerar alla hivsmittade att dö inom 10 år. Närmare 17 miljoner barn upp till 17 år har mist sina föräldrar på grund av hiv/aids.

Cirka 90 % av alla hiv-infekterade individer finns i utvecklingsländerna. Framförallt är det människor i produktiv ålder som drabbas, men en stor andel av smittade utgörs också av barn. I de hårdast drabbade länderna i södra Afrika har sedan 1990 medellivslängden minskat från 62 år till 47 år på grund av aids. Denna farsot är den största i världen hittills, större än både digerdöden och spanska sjukan. Sjukdomen tär mycket hårt på ländernas produktivitet och en hel kontinent är på väg att ödeläggas.

Ingen bot i sikte

De behandlingsmetoder som finns idag botar inte en infektion med hiv, men kan i bästa fall bromsa sjukdomsutvecklingen och förhindra att aids uppstår. Dessa bromsmediciner är dyra och kan orsaka allvarliga biverkningar, är komplicerade att ge och kräver regelbundna sjukvårdsbesök. Ett annat problem är att de ofta med tiden blir ineffektiva, eftersom viruset förändras och utvecklar resistens (motståndskraft) mot medicinerna. Bromsmediciner är därför inte ett realistiskt alternativ för den stora majoriteten av hiv-drabbade som bor i u-länder.

Trots stora satsningar på information och upplysning om hiv/aids är det endast ett fåtal u-länder som kunnat visa en tendens till minskning av spridningen av hiv. Ett effektivt och lättillgängligt vaccin skulle kunna vara en lösning, som komplement till andra förebyggande strategier.

Endast apor och människor är mottagliga för hiv

Det finns två typer av hiv som kan ge upphov till aids: hiv-1 och hiv-2. Hiv-1 förekommer i praktiskt taget alla delar av världen, medan hiv-2 främst finns i Västafrika. Hiv-liknande virus, simian immunodeficiency virus (SIV), förekommer hos afrikanska apor utan att orsaka sjukdom. Men SIV kan framkalla en immunbristsjukdom liknande aids hos experimentellt infekterade asiatiska makaker (exempelvis rhesusapor och krabbmakaker).

Djurförsök är nödvändiga för utveckling av vaccin mot hiv/aids. Framförallt är det apor av typen makaker som ingår i studier för experimentell infektion med hiv eller SIV. Mindre försöksdjur som t.ex. möss, marsvin och kaniner är däremot inte mottagliga för dessa infektioner. I viss mån har även schimpanser och gibbonapor använts eftersom de är de mest mottagliga djuren för hiv-1-infektion. Men etiska hänsyn har bidragit till att användningen av dessa djur för hiv-vaccinförsök är mycket begränsad. Asiatiska apor är inte mottagliga för hiv-1-infektion. De mest använda djurmodellerna för aids-vaccinförsök är därför experimentell infektion av makaker med SIV eller hiv-2 eller med hybridvirus av SIV och hiv-1, kallat SHIV.

Hur en hiv-vaccinstudie går till

Med ett relativt litet antal apor per försök kan man undersöka skyddseffekten hos hiv- eller SIV-vacciner. Djuren delas in i olika grupper. Dels de som får vacciner som skall testas (vaccinkandidater), dels de som utgör en ovaccinerad kontrollgrupp. I ett typiskt experiment vaccineras djuren 3-4 gånger med ett par månaders mellanrum. Efter avslutad vaccination får aporna ett infektiöst virus för att avgöra om vaccinet skyddar mot hiv/SIV-infektion. Ofta jämför man två eller flera olika vaccinkandidater i samma försöksomgång och använder ofta 6 apor i varje vaccingrupp och i kontrollgruppen.

Man vet ännu inte allt om hur kroppens immunförsvar reagerar vid hiv- eller SIV-infektion. Därför är det viktigt att ta blodprover under försökets gång för att följa utvecklingen och funktionen hos vissa celltyper. Dessa resultat jämförs sedan med hur vaccinationen skyddar mot infektion. Endast små volymer blod tappas från aporna under den period de ingår i försök.

För att få en bild av skyddseffekten mot viruset (hiv eller SIV) hos vaccinerade apor mäter man koncentrationen av virus i blodet under de första 3-6 månaderna. För att undersöka skyddseffekten mot utvecklad sjukdom (aids) skulle man dock behöva följa upp försöksdjuren under en något längre tid. Men man låter aldrig studien pågå tills sjukdomen har utvecklats helt och hållet. Så snart aporna visar tecken på sjukdom tas de ur studien och avlivas smärtfritt med en överdos av sömnmedel. Tiden för uppföljning är betydligt kortare i försök med apor (c:a 1 år) än med människor (3-5 år), vilket gör att de bästa strategierna för vaccinering mot hiv snabbare kan komma mänskligheten tillgodo vid försök med apor.

Det finns också andra fördelar med att utföra de inledande studierna på apa. Vid tester på människa måste man låta betydligt fler individer ingå i studien, eftersom man inte kan styra över vilka som ska infekteras. Dessutom kommer de människor som drabbas av aids under en vaccinationsstudie att utveckla sjukdomen till fullo och måste således underkasta sig livslång behandling för att inte dö i sjukdomen.

Uppnådda forskningsresultat vid SMI/KI

Forskare vid Smittskyddsinstitutet (SMI) och Karolinska Institutet (KI) har arbetat med hiv/SIV-vaccinförsök på makaker sedan 1988. De svenska forskarna har i samarbete med forskargrupper i Europa och USA undersökt olika typer av vacciner och funnit att levande försvagat virusvaccin ger den bästa skyddseffekten. Det är dock inte sannolikt att denna typ av hiv-vaccin kan komma till användning på människa på grund av risken att det skulle kunna orsaka sjukdom. Vaccinprövningarna fokuseras i stället på andra typer av vacciner och kombinationer av olika typer av vacciner framställda med nya tekniker (t.ex. virus-DNA plus levande rekombinantvacciner).

Forskare vid SMI/KI var bland de första i världen som med forskningsstudier med apor kunde visa att ett hiv/SIV-vaccin kan ge skydd mot immunbristsjukdom även om det inte framkallar fullständigt skydd mot själva virusinfektionen. Denna observation är viktig för framtida undersökningar av hiv-vacciners skyddseffekt hos människa.

Djurförsök har resulterat i vaccinstudier på människor

Forskare vid SMI/KI har under många år arbetat med utveckling och prövning av hiv-vacciner med ekonomiskt stöd framför allt från Sida och EU. Detta forskningsarbete har inkluderat vaccinförsök på apor och förberedelser för kliniska prövningar av hiv-vacciner i Tanzania.

I ett hiv-vaccinförsök på apor användes en kombination av två vacciner, hiv-DNA och hiv-MVA. Lovande resultat från detta försök har lett till att denna vaccinkombination nu har prövats på människor i en första studie i Sverige och därefter i Tanzania. Dessa studier visade att nästan alla de vaccinerade deltagarna utvecklade starka immunsvar mot hiv. Nya utvidgade vaccinprövningar har påbörjats i Sverige och Tanzania under 2010.

Malariavaccinforskning

I november 2015 anlände 24 rhesusapor till Astrid Fagraeus Laboratorium (AFL) för att ingå i en forskningsstudie på vaccin mot malaria. Aporna kommer från USA och flögs hit via Frankfurt i Tyskland. De har nu acklimatiserat sig väl i våra lokaler. Det djurförsöksetiska tillståndet täcker användande av 120 apor, men i den nu planerade forskningen kommer inte fler än 24 apor att användas.

Enligt WHO fanns det 2013 ungefär 200 miljoner malariasmittade människor i världen, de flesta i Afrika. Varje år dör ungefär 600 000 människor – hälften av dem är barn under 5 år. Behovet av ett vaccin är alltså enormt. Forskningen syftar till att komma närmare ett effektivt vaccin som skulle kunna rädda livet på hundratusentals barn varje år.

Malaria orsakas av parasiter, vilka är mer komplexa än de virus och bakterier som det finns vacciner mot idag. Malariaparasiten har flera olika stadier i sin livscykel, och i varje stadium uttrycker de olika antigener (strukturer som kan ge upphov till ett immunsvar). Det krävs även olika typer av immunförsvar (antikroppar eller cellulärt immunsvar) för att utveckla ett skyddande vaccin, beroende på var i sin livscykel parasiten är. Det är därför en stor utmaning att utveckla ett effektivt malariavaccin. Det är nödvändigt att få en fullständig bild av interaktionerna mellan immunsystemet och vaccinet samt för hur en skyddande och bestående immunitet kan utvecklas. Dessutom måste malariavaccinet vara kostnadseffektivt för storskalig produktion, kunna förvaras på ett praktiskt sätt och vara hundraprocentigt säkert för att kunna ges till barn.

Det malariavaccin som nu testas på AFL är resultatet av årtionden av forskning där flera forskargrupper från olika länder har bidragit. Vaccinet har förfinats i flera led och genomgått omfattande laboratorietester och därefter testats på möss. Det har nu nått det sista stadiet innan det ska börja testas på människa. För att få tillstånd att göra kliniska tester på människor är det en förutsättning att malariavaccinet först testas på apor. Detta för att man i detalj ska kunna studera hur ett immunsystem så likt människans som möjligt kommer att reagera på vaccinet. Malariavaccinet är baserat på ett unikt bevarat antigen som har valts ut för sin låga variabilitet. Tidigare studier har visat att vaccination med detta antigen förhindrar myggor att reproducera och överföra parasiten. På detta sätt kan parasiten därför potentiellt utrotas från ett område. Antigenet måste dock förpackas på ett sådant sätt att det stimulerar immunförsvaret att reagera på det önskade skyddande sättet. Vacciner som bygger på samma teknik har redan testats på människa med gott resultat mot andra sjukdomar och det är därför lämpliga byggstenar för ett malariavaccin.

Nivån av det svar på malariavaccinet som krävs för att hämma parasitens reproduktion i myggor och vidare överföring till människor har fastställts i tidigare studier. Det innebär att vi kan jämföra våra resultat med dessa kända skyddsnivåer. Det finns därför ingen anledning att infektera aporna i studien med levande malariaparasiter. Omfattningen, hållbarheten och den skyddande effekten i studiens resultat kommer att avgöra om vaccinet kommer att fortsätta att testas kliniskt på människa. Vår förhoppning är att detta malariavaccin har förutsättning att bli det första som skyddar mot malaria.

Så görs studien

Försöket går till så att aporna vaccineras tre gånger med malariavaccinet. Immunförsvaret övervakas noggrant med hjälp av upprepade blodprover (ca 1 – 2 gånger per månad) under minst nio månader framåt. Inga andra provtagningar är inplanerade. Det ingår inte att djuren ska få malaria, utan man kan som sagt med en laboratorieanalys av blodet mäta immunförsvarets förmåga att blockera parasitens reproduktion. Alla ingrepp på aporna sker under full narkos. Vaccinering och blodprovstagning tar ca 10 min.

Aporna hålls under försöket i grupper om två till tre individer som de vuxit upp med och trivs tillsammans med. De bor i en berikad miljö som ger dem möjlighet att uttrycka sina naturliga beteenden. AFL har ett stort fokus på att skapa en harmonisk och social miljö för djuren. Alla djur har en etablerad relation med sin personliga skötare som tränar dem och erbjuder dagliga intellektuella och fysiska övningar.

Läs mer om apors boendemiljö och sociala miljö.

Forskning om hjärnans funktion

PET-teknikens användning inom hjärnforskning

Med hjälp av positronemissionstomografi (PET) har stora framsteg gjorts inom biomedicinsk forskning, och särskilt inom forskning kring hjärnans uppbyggnad och funktion. Tekniken har även stor betydelse för att spåra tumörer och för att utveckla nya läkemedel. Vid PET-tekniken märker man in organiska molekyler med en radioaktiv isotop och injicerar sedan dessa s.k. spårämnen i ett blodkärl på en patient. Med positronkameran kan man sedan följa hur de märkta molekylerna tas upp i hjärnan. Innan spårämnet används på patienter måste det dock först utvärderas på försöksdjur, och vanligtvis används då apa, som är det djurslag som mest liknar människan när det gäller hjärnans uppbyggnad och funktion.

Forskning med apor lär oss mer om den mänskliga hjärnan

Den forskning med PET som utförs på apor vid KI går ut på att utveckla nya spårämnen för att med PET undersöka signalsystemen i den levande människohjärnan. Dessa signalsystem är av central betydelse bland annat för diagnostik och behandling av neurologiska och neuropsykiatriska sjukdomar, såsom Alzheimer, Parkinson, schizofreni, depression och ADHD. I och med den nära kopplingen mellan apförsök och efterföljande studier på människa har man på KI kunnat bekräfta apstudiernas värde för utveckling av lämpliga spårämnen. Bland annat tar man fram markörer för att undersöka subtyper av dopamin, serotonin, noradrenalin och GABA-receptorer. Man har på KI utvecklat ett spårämne som för första gången ger möjlighet att undersöka serotonintransportören (SERT). I studier på apa har man kunnat visa att markören binder selektivt till SERT och försöken har gett underlag för att gå vidare till studier på människa. Metoden får tillämpning för att utreda depressionssjukdomar samt verkningsmekanism och kliniska riktlinjer för antidepressiva läkemedel.

Hur en PET-undersökning på apa går till

De apor som används till PET-studier är fullt friska, och lever tillsammans i harmoniska grupper om 4-10 individer. En apa används i dessa typer av studier ungefär en gång per månad, men ofta med längre intervall. Apan sövs då i sin bur, hålls nersövd under hela experimentet och får sedan, efter några timmar när den är helt vaken, släppas tillbaka i sin bur igen. För att kunna ge spårämnet på ett säkert sätt, och för att ta blodprover läggs en venkateter in i ett ben som förberedelse. Under försöket tas blodprover för analys av spårämnet i blodplasma.

Varje försöksdag omfattar vanligen två delförsök. I det första injiceras spårämnet och man studerar fördelningen av detta i hjärnan. Det andra PET-försöket är identiskt med det första förutom att en känd referenssubstans injiceras 10-20 min före spårämnet. Referenssubstansen binder till den aktuella receptorn och förhindrar därigenom spårämnets bindning till receptorn. Dessa försök visar i vilken grad spårämnet binder specifikt till receptorn och är av stor betydelse för efterföljande studier på människa.

Länkar

Djurförsök