Forskning med apor

This page in English

Apor används i djurförsök endast när andra djurarter inte kan användas. De används främst i studier om hjärnans sjukdomar, uppbyggnad och funktion och i forskningen för att få fram ett vaccin mot hiv/aids. Apor är nödvändiga för detta arbete genom sitt nära släktskap med människan.

Vid studier av läkemedelssubstansers säkerhet innan de får användas till människa krävs att studierna dokumenteras enligt så kallad GLP (Good Laboratory Practice). Apor används för detta endast i de fall då läkemedelsmyndigheterna kräver att dessa försök måste utföras på apor.

Astrid Fagræus laboratorium

Astrid Fagræus laboratorium (AFL), där försöken med apor utförs, inrymmer en av de få anläggningarna i Sverige som är godkända att utföra djurförsök enligt GLP. AFL är också först i Sverige med att bli ackrediterad av organisationen AAALAC International för sin höga kvalitet på djurvälfärden. 

Läs mer om våra apors boendemiljö och sociala miljö

Hiv-vaccinforskning

Hiv/aids – ett globalt hot utan bot

Sedan 1980-talet har cirka 35 miljoner människor dött av hiv/aids och epidemin utgör ett fortsatt globalt hälsohot. Enligt världshälsoorganisationen WHO:s beräkningar fanns det 2015 närmare 37 miljoner hiv-infekterade personer i världen, varav en majoritet i länderna i södra Afrika. Framförallt är det människor i produktiv ålder som drabbas, men en stor andel av smittade utgörs också av barn. Denna farsot är den största i världen hittills, större än både digerdöden och spanska sjukan. Sjukdomen tär mycket hårt på ekonomin i redan fattiga länder och en hel kontinent är på väg att ödeläggas.

Utan behandling riskerar alla hiv-smittade att dö inom 10 år. Men de behandlingsmetoder som finns idag botar inte en hiv-infektion, utan kan i bästa fall bara bromsa sjukdomsutvecklingen och förhindra att aids uppstår. Dessa bromsmediciner är dyra och kan orsaka allvarliga biverkningar, är komplicerade att ge och kräver regelbundna sjukvårdsbesök.

Ett annat problem är att de ofta med tiden blir ineffektiva, eftersom viruset förändras och utvecklar resistens (motståndskraft) mot medicinerna. Bromsmediciner är därför inte ett realistiskt alternativ för den stora majoriteten av hivdrabbade som bor i låginkomstländer. Ett effektivt och lättillgängligt vaccin skulle kunna vara en lösning, som komplement till andra förebyggande strategier.

Läs mer om hiv/aids på WHO:s webbplats

Hiv enbart hos människor och apor

Det finns två typer av hiv som kan ge upphov till aids: hiv-1 och hiv-2. Hiv-1 förekommer i praktiskt taget alla delar av världen, medan hiv-2 främst finns i Västafrika. Hiv-liknande virus, simian immunodeficiency virus (SIV), förekommer hos afrikanska apor utan att orsaka sjukdom. Men SIV kan framkalla en immunbristsjukdom liknande aids hos experimentellt infekterade asiatiska makaker (exempelvis rhesusapor och krabbmakaker).

Djurförsök är nödvändiga för utveckling av vaccin mot hiv/aids. Framförallt är det apor av typen makaker som ingår i studier för experimentell infektion med hiv eller SIV. Mindre djur som till exempel möss, marsvin och kaniner är däremot inte mottagliga för dessa infektioner.

I viss mån har även schimpanser och gibbonapor använts i forskningen, eftersom de är de mest mottagliga djuren för hiv-1-infektion. Men etiska och juridiska hänsyn har gjort att användningen av dessa djur begränsats allt mer. Inom EU är det sedan ett antal år förbjudet att använda så kallade människoapor (schimpanser, orangutanger, gorillor och bonoboer) i forskningen.

Asiatiska apor är inte mottagliga för hiv-1-infektion. De mest använda djurmodellerna för aids-vaccinförsök är därför experimentell infektion av makaker med SIV eller hiv-2 eller med hybridvirus av SIV och hiv-1, kallat SHIV.

Så går en hiv-vaccinstudie till           

Med ett relativt litet antal apor per försök kan man undersöka skyddseffekten hos hiv- eller SIV-vacciner. Djuren delas in i olika grupper: dels de som får vacciner som skall testas (vaccinkandidater), och dels de som utgör en ovaccinerad kontrollgrupp. I ett typiskt experiment vaccineras djuren 3-4 gånger med ett par månaders mellanrum. Efter avslutad vaccination får aporna ett infektiöst virus för att avgöra om vaccinet skyddar mot hiv/SIV-infektion. Ofta jämför man två eller flera olika vaccinkandidater i samma försöksomgång och använder ofta 6 apor i varje vaccingrupp och i kontrollgruppen.

Man vet ännu inte allt om hur kroppens immunförsvar reagerar vid hiv- eller SIV-infektion. Därför är det viktigt att ta blodprover under försökets gång för att följa utvecklingen och funktionen hos vissa celltyper. Dessa resultat jämförs sedan med hur vaccinationen skyddar mot infektion. Endast små volymer blod tappas från aporna under den period de ingår i försök.

För att få en bild av skyddseffekten mot viruset (hiv eller SIV) hos vaccinerade apor mäter man koncentrationen av virus i blodet under de första 3-6 månaderna. För att undersöka skyddseffekten mot utvecklad sjukdom (aids) skulle man behöva följa upp försöksdjuren under en något längre tid, men man låter aldrig studien pågå tills sjukdomen har utvecklats helt och hållet. Så snart aporna visar tecken på sjukdom tas de ur studien och avlivas smärtfritt med en överdos av sömnmedel. Tiden för uppföljning är betydligt kortare i försök med apor (cirka 1 år) än med människor (3-5 år), vilket gör att de bästa strategierna för vaccinering mot hiv snabbare kan komma mänskligheten tillgodo vid försök med apor.

Om motsvarande tester skulle genomföras direkt på människor kräver det betydligt större studier, eftersom man inte kan styra över vilka individer som ska infekteras. Dessutom skulle smittade individer i kontrollgruppen, som alltså inte får vaccinet, behöva underkasta sig livslång behandling för att inte dö i aids.

Resultat av forskningen

Forskare vid Karolinska Institutet (KI) och tidigare Smittskyddsinstitutet (SMI) var bland de första i världen som med forskningsstudier med apor, framförallt makaker, kunde visa att ett hiv/SIV-vaccin kan ge skydd mot immunbristsjukdom även om det inte framkallar fullständigt skydd mot själva virusinfektionen. Denna observation är viktig för framtida undersökningar av hiv-vacciners skyddseffekt hos människa.

De svenska forskarna har i samarbete med forskargrupper i Europa och USA undersökt olika typer av vacciner och funnit att levande försvagat virusvaccin ger den bästa skyddseffekten. Det är dock inte sannolikt att denna typ av hiv-vaccin kan komma till användning på människa på grund av risken att det skulle kunna orsaka sjukdom. Vaccinprövningarna fokuseras i stället på andra typer av vacciner och kombinationer av olika typer av vacciner framställda med nya tekniker.

I ett hiv-vaccinförsök på apor användes till exempel en kombination av två vacciner: hiv-DNA och hiv-MVA. Lovande resultat från detta försök har lett till att denna vaccinkombination nu har prövats på människor i en första studie i Sverige och därefter i Tanzania. Dessa studier visade att nästan alla de vaccinerade deltagarna utvecklade starka immunsvar mot hiv.

Sammantaget kan sägas att det har skett en enorm progress inom hiv-vaccinforskning genom användning av makaker. Man vet idag mycket mer än för tio år sedan om vilka byggstenar som behövs för att sätta ihop ett säkert och effektivt vaccin mot sjukdomen. Men hiv är ett extremt föränderligt virus och långt ifrån all forskning inom området har varit framgångsrik. Sannolikt är det lång väg kvar innan det finns ett fullt fungerande vaccin som kan användas inom hälso- och sjukvården.

Malariavaccinforskning

Positiv utveckling – men svårt att nå ända fram

De senaste åren har det skett en positiv utveckling i världen när det gäller förekomsten av malaria och antalet infekterade har minskat med cirka 20 procent totalt. Fortfarande utgör dock malaria en enorm global hälsobörda. Enligt WHO:s beräkningar fanns det i december 2016 ungefär 212 miljoner malariasmittade människor i världen, de flesta i södra Afrika. Antalet döda i sjukdomen år 2015 uppskattades till 429 000 människor, varav cirka 30 procent barn under 5 år. Forskningen vid bland annat KI syftar till att komma närmare ett effektivt vaccin som skulle kunna rädda livet på hundratusentals barn.

Malaria orsakas av parasiter, vilka är mer komplexa än de virus och bakterier som det finns vacciner mot idag. Malariaparasiten har flera olika stadier i sin livscykel, och i varje stadium uttrycker de olika antigener (strukturer som kan ge upphov till ett immunsvar). Det krävs även olika typer av immunförsvar (antikroppar eller cellulärt immunsvar) för att utveckla ett skyddande vaccin, beroende på var i sin livscykel parasiten är. Det är därför en stor utmaning att utveckla ett effektivt malariavaccin.

För att få en fullständig bild av interaktionerna mellan immunsystemet och vaccinet samt för att utvärdera om en skyddande och bestående immunitet utvecklas är det nödvändigt att använda primater i forskningen. Dessa apors immunsystem är mycket likt människans, vilket skiljer sig i flera avseenden jämfört med exempelvis gnagare. Kinetiken, nivåerna och funktionerna av antikroppssvar och hos T-celler är också mycket snarlika.

Möjligheten att testa relevanta vaccindoser och de anatomiska likheterna mellan apa och människa är en stor fördel när man ska utvärdera resultaten och dra slutsatser för att gå vidare i kliniska prövningar på människa. Intramuskulär administrering av vaccin, som är den i särklass vanligaste metoden att ge vaccin, kan till exempel inte utvärderas i möss. Målgruppen för vaccin är oftast friska människor, inklusive barn. Detta gör att det finns en extra försiktighetsaspekt med att säkerställa att vaccinet både är säkert och har en skyddande effekt.

Mer om Malaria på WHO:s webbplats

Forskning på rhesusapor vid AFL

Nyligen avslutades en malariavaccinstudie på Astrid Fagraeus Laboratorium (AFL) med total 24 rhesusapor som hämtats från USA via Tyskland. Det djurförsöksetiska tillståndet täcker användandet av 120 apor, men fler än 24 apor är i dagsläget inte aktuellt. Utvecklingen av det aktuella vaccinet är resultatet av årtionden av forskning där flera forskargrupper från olika länder har bidragit. Vaccinet har förfinats i flera led och genomgått omfattande laboratorietester och därefter testats på möss. Det har nu nått det sista stadiet innan det ska börja testas på människa.

Malariavaccinet som testats på AFL är baserat på ett unikt bevarat antigen som har valts ut för sin låga variabilitet. Tidigare studier har visat att vaccination med detta antigen förhindrar myggor att reproducera och överföra malariaparasiten. På detta sätt kan parasiten därför potentiellt utrotas från ett geografiskt område. Antigenen måste dock förpackas på ett sådant sätt att det stimulerar immunförsvaret att reagera på det önskade skyddande sättet.

Vacciner som bygger på samma teknik har redan testats på människa med gott resultat mot andra sjukdomar. Nivån av det svar på malariavaccinet som krävs för att hämma parasitens reproduktion i myggor och vidare överföring till människor har fastställts i tidigare studier. Det innebär att vi kan jämföra våra resultat med dessa kända skyddsnivåer. Det finns därför ingen anledning att infektera aporna i studien med levande malariaparasiter. 

Malariavaccinförsöket på AFL har visat mycket lovande resultat, med vaccinsvar som är starkare än vad som setts i tidigare studier. All provtagning på aporna är slutförd och proverna analyseras nu med flera olika metoder i flera laboratorier för att mäta styrkan, kvaliteten och hållbarheten av vaccinsvaren. En grupp bestående av forskare och malariaexperter från akademin, vaccinindustrin och finansiärer diskuterar nu möjligheten att gå vidare till klinisk prövning på människa. Vår förhoppning är att detta vaccin kan bli det första som skyddar mot malaria.

Så gjordes studien

Aporna vaccinerades tre gånger med malariavaccinet och deras immunförsvar övervakades noggrant med hjälp av upprepade blodprover (cirka 1 – 2 gånger per månad) under ett år. Vid den sista undersökningen togs en ytlig lymfknuta samt en benmärgsbiopsi för att kunna göra en mer ingående analys av det immunologiska minnet mot malaria som byggs upp av vaccinet. Djuren blev inte exponerade av malariaparasiter, eftersom man med en laboratorieanalys av blodet kan mäta immunförsvarets förmåga att blockera parasitens reproduktion.

Inget djur utvecklade feber, visade förändrat beteende eller hade symptom till exempel vid injektionsstället. Standardtest av lever- och njurenzym efter immunisering visade en kortvarig mild påverkan liknande det vid tidigare kända vaccineringar. Viktuppgång, tillväxt och aktivitet har varit normal hos samtliga djur under hela studien.

Aporna bor kvar på AFL i grupper om två till tre individer som de vuxit upp med och trivs tillsammans med. De bor i en berikad miljö som ger dem möjlighet att uttrycka sina naturliga beteenden. AFL har ett stort fokus på att skapa en harmonisk och social miljö för djuren. Alla djur har en etablerad relation med sin personliga skötare som tränar dem och erbjuder dagliga intellektuella och fysiska övningar samt tillgång till vattenlek.

Läs mer om våra apors boendemiljö och sociala miljö

 

Apa som badar i badtunna.

Forskning om hjärnans funktion

PET-teknik inom hjärnforskningen

Med hjälp av positronemissionstomografi (PET) har stora framsteg gjorts inom biomedicinsk forskning, och särskilt inom forskning kring hjärnans uppbyggnad och funktion. Tekniken har även stor betydelse för att spåra tumörer och för att utveckla nya läkemedel. Vid PET-tekniken märker man in organiska molekyler med en radioaktiv isotop och injicerar sedan dessa så kallade spårämnen i ett blodkärl på en patient. Med positronkameran kan man sedan följa hur de märkta molekylerna tas upp i hjärnan. Innan spårämnet används på patienter måste det dock först utvärderas på försöksdjur, och vanligtvis används då apa, som är det djurslag som mest liknar människan när det gäller hjärnans uppbyggnad och funktion.

Den forskning med PET som utförs på apor vid KI går ut på att utveckla nya spårämnen för att med PET undersöka signalsystemen i den levande människohjärnan. Dessa signalsystem är av central betydelse bland annat för diagnostik och behandling av neurologiska och neuropsykiatriska sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, schizofreni, depression och ADHD.

I och med den nära kopplingen mellan forskning på apor och efterföljande studier på människa har man på KI kunnat bekräfta apstudiernas värde för utveckling av lämpliga spårämnen. Bland annat tar man fram markörer för att undersöka subtyper av dopamin, serotonin, noradrenalin och GABA-receptorer.

Man har på KI utvecklat ett spårämne som för första gången ger möjlighet att undersöka serotonintransportören (SERT). I studier på apa har man kunnat visa att markören binder selektivt till SERT och försöken har gett underlag för att gå vidare till studier på människa. Metoden får tillämpning för att utreda depressionssjukdomar samt verkningsmekanism och kliniska riktlinjer för antidepressiva läkemedel.

PET-undersökning på apa – så går det till

De apor som används till PET-studier är fullt friska och lever tillsammans i många år i harmoniska grupper om 4-10 individer. En apa används i dessa typer av studier ungefär en gång per månad, men ofta med längre intervall. Apan sövs då i sin bur, hålls nersövd under hela experimentet och får sedan, efter några timmar när den är helt vaken, släppas tillbaka i sin bur igen. För att kunna ge spårämnet på ett säkert sätt, och för att ta blodprover läggs en venkateter in i ett ben som förberedelse. Under försöket tas blodprover för analys av spårämnet i blodplasma.

Varje försöksdag omfattar vanligen två delförsök. I det första injiceras spårämnet och man studerar fördelningen av detta i hjärnan. Det andra PET-försöket är identiskt med det första förutom att en känd referenssubstans injiceras 10-20 min före spårämnet. Referenssubstansen binder till den aktuella receptorn och förhindrar därigenom spårämnets bindning till receptorn. Dessa försök visar i vilken grad spårämnet binder specifikt till receptorn och är av stor betydelse för efterföljande studier på människa.

Länkar

Djurförsök