Forskarnas mål: hjälpa fler barnlösa

Fyra miljoner barn har fötts tack vare reproduktionsforskaren Robert Edwards envisa och uppfinningsrika arbete kring provrörsbefruktning. Men trots det lider fortfarande många par av infertilitet. Forskare vid Karolinska Institutet försöker ta reda på mer om orsakerna bakom ofrivillig barnlöshet med målet att hitta nya, mer effektiva behandlingar.

Bild på spermie och äggAv alla par i fertil ålder som försöker få barn räknas 10-15 procent som ofrivilligt barnlösa, då de inte har blivit gravida inom ett år med regelbundna oskyddade samlag. Barnlösheten beror lika ofta på kvinnan som på mannen, men i cirka tio procent av fallen hittar man ingen orsak. Många gånger leder barnlösheten till en existentiell kris. Dessutom är behandlingen ofta både fysiskt och psykiskt påfrestande.

Hos kvinnor är den vanligaste orsaken till ofrivillig barnlöshet störningar i ägglossningen på grund av hormonrubbningar. Kvinnan behandlas då med olika hormoner för att stimulera utmognaden av äggblåsor i äggstockarna för att få ägglossning. Men det finns risker med hormonbehandlingen, därför undersöks kvinnan med täta ultraljud för att förhindra överstimulering och eventuell graviditet med fler än ett foster.

Bild på Outi Hovatta.– Allvarligast är överstimuleringssyndrom med förstorade äggstockar, cystor, vätska i buken och koagulationsförändringar. Det kan vara livsfarligt och därför är vi försiktiga med stimulering, säger Outi Hovatta, professor i obstetrik och gynekologi, särskilt assisterad befruktning, vid institutionen för klinisk vetenskap, teknik och intervention vid Karolinska Institutet samt överläkare vid fertilitetsenheten, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge.

Undvika behandling med hormoner

Outi Hovattas forskargrupp försöker utveckla enklare behandlingar som ger lindrigare biverkningar för kvinnor som genomgår hormonbehandling och provrörsbefruktning. Man vill även få information om de faktorer som styr ägg- och äggstocksutveckling. I framtiden hoppas Outi Hovatta helt slippa behandla kvinnor med hormoner. I stället vill hon ta ut omogna ägg ur kvinnans äggstockar och mogna fram dem i provrör. Metoden kallas för in vitro-maturation och är än så länge inte så effektiv. Endast 23 procent blir gravida vid första försöket, vilket gör att flera försök kan behöva göras. Å andra sidan förkortas behandlingstiden och höga kostnader för hormonbehandling uteblir.

Outi Hovatta har också tillsammans med sina kollegor utvecklat banbrytande metoder för fertilitetsbevarande behandling. Hon var den som först publicerade en revolutionerande metod för att frysa ned äggstocks- och testikelvävnad år 1996. Nu står hennes forskargrupp inför ett mycket viktigt mål: att lyckas få de mest outvecklade mänskliga äggstockscellerna att mogna fram ur äggstocksvävnad som varit nedfryst. Hon har nästan lyckats.

– Det ser ut att kunna fungera snart, men det är några saker som vi först måste lösa. Vi har identifierat en gen som håller ägg inaktiverade i äggstocken och vi har hittat mekanismen som kan hämma denna inaktivering och få äggen att mogna i odling utanför kroppen, säger Outi Hovatta.

Metoden kan hjälpa vissa cancersjuka kvinnor och barn som måste genomgå äggstocksförstörande cancerbehandling att återfå möjligheten att få barn i ett senare skede i livet.

Oförklarliga missfall

En annan orsak till ofrivillig barnlöshet är upprepade missfall. De kan bero på störningar i hormonbalansen eller immunförsvaret, livmodermissbildningar eller genetiska avvikelser. Vid så kallad missed abortion, när ett dött foster inte stöts ut spontant ur livmodern, beror 40 procent av missfallen på kromosomavvikelser. Men det finns även oförklarade missfall.

– Mycket är fortfarande okänt kring detta. Även om kvinnans hormonbalans är okej så kan det finnas ett lokalt fel i livmoderslemhinnan, som gör att det går fel i dialogen mellan mamman och fostret redan från början, säger Kristina Gemzell Danielsson, professor i obstetrik och gynekologi, vid institutionen för kvinnors och barns hälsa samt överläkare vid kvinnokliniken på Karolinska Universitetssjukhuset Solna.

Livmoderslemhinnans funktion

Kristina Gemzell Danielsson forskar bland annat på livmoderslemhinnans funktion och vilken roll den spelar vid infertilitet. Redan under transporten genom äggledaren till livmodern sker ett utbyte av signalsubstanser mellan det befruktade ägget och mamman. För att en implantation (när embryot fäster i livmoderslemhinnan) ska kunna äga rum måste en synkronisering ske mellan embryot och slemhinnan.

Målet för Kristina Gemzell Danielsson och hennes forskargrupp är att bättre kunna behandla eller undvika sjukdomar som havandeskapsförgiftning eller missfall, som kan bero på felaktig implantation. Samspelet mellan embryot och livmoderslemhinnan är svårt att studera direkt på människor, därför använder de sig av celler från äggledare, livmoderslemhinna och embryon som är donerade av fertila, friska kvinnor.

– Vi har utvecklat en unik tredimensionell modell av en livmoderslemhinna med alla cellager. I modellen kan vi nu utforska olika faktorers, bland annat cytokiners, betydelse för implantation, säger Kristina Gemzell Danielsson.

Reparera förstörd livmoderslemhinna

Forskargruppen har efter många års hårt arbete lyckats hitta rätt material, odlingsbetingelser och sätt att hantera cellerna i modellen. De har nu tagit reda på att om exempelvis faktorn leukemia inhibitor factor saknas eller finns i för hög koncentration så svarar inte livmoderslemhinnan på signaler från embryot, även om embryot är till synes livskraftigt. Då sker ingen implantation. På sikt hoppas forskarna kunna tillsätta de faktorer eller signalsubstanser som saknas.

– Detta är på forskningsstadiet nu, men målet är att förbättra behandlingen vid barnlöshet, säger Kristina Gemzell Danielsson.

Vanligtvis använder svenska läkare bara skonsamma instrument vid missfall och abort. Men i stora delar av världen skrapar man med hårda instrument, vilket kan leda till ärrbildning och sammanväxningar i livmodern.

Kristina Gemzell Danielsson undersöker också om det går att använda endometriestamceller för att reparera en förstörd livmoderslemhinna (endometrium) och få den att fungera igen. Mekanismen tros vara densamma som när slemhinnan reparerar sig efter en menstruation för då bildas inga ärr, trots blödningen. Forskning visar även att endometriet kan störas eller skadas av hormonstimulering.

– Därför måste vi vara försiktiga vid IVF-behandling. Sverige är redan idag världsledande på IVF, men kanske kan vi få ännu bättre resultat om vi förändrar användningen av hormonstimulering, säger Kristina Gemzell Danielsson.

Åldrade ägg en orsak till barnlöshet

I dag blir det allt vanligare att kvinnor väljer att skjuta upp sitt barnafödande, vilket gör att fler får problem att bli gravida och behöver hjälp. De åldrade äggen är en av orsakerna till barnlösheten eftersom äggcellerna då gör allt fler fel när de delar sig.

Christer HöögChrister Höög är professor vid institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Karolinska Institutet. Hans forskargrupp försöker ta reda på varför de komplicerade molekylära mekanismer som styr hur kromosomerna fördelar sig när könscellerna delar sig, inte alltid fungerar så bra.

Forskargruppen använder möss för sin forskning. I en speciell musstam studerar de hur äggcellerna fördelar sina kromosomer och vad som händer med ökad ålder. I samarbete med Outi Hovatta, försöker forskarna nu övergå från mus till människa för att ta reda på vad det är som går fel i den kvinnliga könscellen.

– Fältet går relativt långsamt framåt. Det är svårt att göra forskning på kvinnliga ägg, för vi får bara tag på en liten mängd. Därför använder vi oss av möss, men resultaten måste sedan testas även i mänskliga ägg, säger Christer Höög.

Med ökande ålder klarar inte äggen av att fördela sina kromosomer korrekt. Det får då för många eller för få kromosomer, vilket kallas för aneuploidi. Forskning visar att kvinnan vid 40 års ålder har fel på 80-90 procent av sina ägg. Hos männen ökar däremot inte risken för aneuploidi avsevärt med åldern eftersom nya spermier ständigt produceras från stamceller. Men kvinnor föds med en pool av ägganlag som redan delat sig en gång och meiosen sker först efter kanske 20 år. Cellen ligger då mycket länge i ett väldigt skört stadium.

– Ägganlagen är känsliga för ålder och vi försöker ta reda på varför. En möjlig hypotes som vi har till varför det går fel är att ett antal klisterproteiner, cohesiner, som klistrar ihop kromosomerna till dess att de ska användas.

Text: Helena Mayer, Medicinsk Vetenskap nr 4, 2010

Cell- och molekylärbiologiGynekologiObstetrikReproduktionsmedicin