Fångad i en annan värld

This page in English

Den moderna genetiska forskningen har på kort tid hittat mängder av gener som bidrar till utvecklingen av schizofreni. Genom att närmare undersöka hur de hänger ihop med sjukdomen hoppas forskarna förstå orsakerna och hitta bättre botemedel.

– Vi kan nu visa att det finns 128 ställen i människans DNA som med mycket stark sannolikhet har betydelse för risken att drabbas av schizofreni. Och varenda en av dem är en ledtråd in till biologin bakom. Vårt mål är att avkoda genetiken och ta oss från genetisk variation till molekyler och sedan till celler, säger Patrick Sullivan, professor i psykiatrisk genetik vid University of North Carolina och vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet.

Han rekryterades nyligen till det svenska universitetet på halvtid för att bygga upp Psychiatry Genomics Institute vid Karolinska Institutet, med målsättningen att förstå de bakomliggande genetiska orsakerna till schizofreni och ta fram en behandling som kan göra att de drabbade kan leva mer normala liv. De exakta orsakerna bakom schizofreni är fortfarande oklara, men som med så många andra sjukdomar handlar det om en kombination av arv och miljö.

Forskarna har sedan 1960-talet förstått att det finns en betydande genetisk del eftersom sjukdomen går i arv i släkter, men också att det finns en del tidiga miljöfaktorer under fostertiden som ökar risken. Till exempel för tidig födsel, låg födelsevikt på grund av tillväxtproblem under fosterstadiet, syrebrist vid förlossningen och infektion hos mamman under graviditeten är faktorer som forskarna har sett ökar risken för att barnet senare drabbas av schizofreni. Mycket av denna forskning har gjorts i Sverige som på grund av systemet med personnummer och olika register har kunnat följa upp dessa patienter på ett helt annat sätt än vad som är möjligt i andra länder.

Byggde genetisk databas

En internationellt erkänd pionjär i detta arbete är Christina Hultman, professor i psykiatrisk epidemiologi vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet. Hon har även byggt upp en genetisk databas med 5 800 schizofrenipatienter och 7 100 friska kontroller i samma åldrar, kön och från samma län som patienterna. Och tack vare registren har hon kunnat komplettera med viktig information om icke-genetiska riskfaktorer om sina försökspersoner.

– Varenda en av mina schizofrenipatienter och kontroller har blivit tillfrågade om det är okej att vi hämtar in data från svenska hälsoregister och det säger de allra flesta ja till. Då kan vi ta in skolbetyg, familjehistoria, förlossningsdata, läkemedelsförskrivning med mera, självklart är allt anonymiserat, säger hon.

Den genetiska forskningen går till så att både patienter och kontroller får lämna ett blodprov, DNA renas fram ur provet som sedan analyseras och jämförs. Genetisk variation som ofta förekommer hos patienterna, men inte hos kontrollerna är intressanta. Grundprincipen för forskningen är alltså nästan löjligt enkel, men det är den genetiska analysen som är det svåra. Och det är tack vare den snabba tekniska utvecklingen på området under de senaste tio åren som forskningen alls är möjlig.

– Vi kan i dag göra analyser snabbt och billigt som hade varit science fiction för bara tio år sedan. ­Att kontrollera en miljon genetiska markörer i varje försöksperson är en rutinuppgift i dag som kostar 600 kronor. När vi började för några år sedan kostade det tolv till 15 gånger så mycket, säger hon.

Vi kan i dag göra analyser snabbt och billigt som hade varit science fiction för bara tio år sedan.

Att kostnaderna för DNA-analyserna har sjunkit är bra eftersom forskarna behöver analysera många patienter för att få svar på sina frågor.

– Vi behöver ha enorma patientgrupper eftersom de genetiska effekterna i genomsnitt är ganska små. Oftast när folk hör talas om genetik så tror de att det är frågan om ett ett/noll-förhållande – om man har genen så får man sjukdomen och har man den inte så är man skyddad. Och det finns vissa sjukdomar som funkar just så, men inte schizofreni, det är mer komplext, säger Patrick Sullivan.

–­ Det är hundratals, kanske ända upp till tusentals gener som är inblandade. Schizofreni är en polygenisk sjukdom, säger Christina Hultman.

De har därför inlett ett samarbete med andra forskare och slagit samman data från patientgrupper i olika delar av världen i något de kallar Psychiatrics Genomic Consortium, som Patrick Sullivan leder. På så sätt har de fått ihop cirka 36 000 patienter och nästan dubbelt så många kontroller. Det gör att de tydligare kan se vilka mutationer och andra genetiska förändringar som har betydelse vid schizofreni och inte.

–­ I vår senaste artikel visar vi på 128 ställen där det definitivt är annorlunda hos patienterna, säger Christina Hultman. Att det är så många gener inblandande innebär också att det krävs mer än att bara ha en mutation för att drabbas.

– ­Många av oss bär runt på ett antal riskgener för schizofreni. Ändå utvecklar de flesta av oss inte sjukdomen. Det beror på att miljöfaktorer också är viktiga. Det spelar alltså en roll vad människor upplevt kanske redan under fosterstadiet, utsatts för senare i livet och vilka val de gör, säger hon.

Drabbas även av andra sjukdomar

I takt med att den genetiska bilden börjar klarna har forskarna också upptäckt att sjukdomar som schizofreni, bipolär sjukdom, depression, autism och adhd har vissa riskgener gemensamma.

Urban Ösby. Foto: Ulf Sirborn.– Det verkar som om ett antal av de här generna inte är särskilt sjukdomsspecifika, säger Urban Ösby, forskare i neurogenetik vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet.

Han forskar huvudsakligen kring samsjuklighet vid psykiska sjukdomar och är också med i the Psychiatrics Genomic Consortium för att leta efter genetiska skillnader och likheter vid psykiska sjukdomar. Konsortiets studier visar ett starkt samband mellan schizofreni och bipolär sjukdom och något svagare samband med depression. Han menar att det inte är självklart att dagens sjukdomsindelning är den rätta.

– Dagens kliniska indelning är motiverad utifrån symtom och behandling, men de behöver inte alls motsvara de biologiska och genetiska orsakerna. Vi måste vara öppna för att dagens kliniska gränser kanske inte stämmer överens med biologin, säger han. Han berättar att det finns en stor diskussion i forskarvärlden om schizofreni och bipolär sjukdom verkligen är olika sjukdomar eller inte. Det kanske är en slags glidande skala där det är lite slumpmässigt var man drar gränsen för den ena och den andra sjukdomen, säger han.

Även Patrick Sullivan är inne på liknande tankegångar.

– Personligen tror jag att det är möjligt att definiera ytterligheterna, det vill säga klassisk schizofreni som aldrig har några bipolärsymtom, klassisk bipolär sjukdom som aldrig har några schizofrenidrag. Dessa patienter finns, men de är ovanliga. Men hos de flesta patienter finns det en varierande mix av båda. Och symtomen kan dessutom variera över en livstid, säger han.

En bättre kunskap om de genetiska orsakssambanden skulle kunna förklara hur sjukdomarna egentligen hänger ihop och vad som är vad. Men det finns fler vinster med att förstå den underliggande genetiken och hur den påverkar de biologiska processer som resulterar i de psykiska sjukdomarna. En handlar om möjligheten att kunna förutsäga utfallet av nydebuterade psykoser där läkarna i dag vet att en andel av patienterna så småningom kommer att få diagnosen schizofreni, en andel får diagnosen bipolär sjukdom och resterande återgår till att vara friska, men de kan i dag inte säga vilka individer som kommer att få vilken diagnos. Problemet är att de tre grupperna bör behandlas på olika sätt och att vänta och se med behandlingen försämrar långtidsprognosen.

– Kan genetiken hjälpa oss och guida oss till vad som ska göras kliniskt i dessa komplicerade fall? frågar sig Patrick Sullivan retoriskt.

Men den viktigaste vinsten med att förstå genetiken bakom schizofreni är naturligtvis att det kan leda till nya behandlingar som verkligen angriper det grundläggande problemet och inte bara symtomen. Genom att ta reda på vilka protein de gener som är muterade vid schizofreni kodar för kan forskarna så småningom lista ut vilka processer i hjärnan som är påverkade och hur de är påverkade och på så vis komma fram till hur man bäst behandlar sjukdomen. Men med så många gener är det ett stort arbete att härleda dem alla till sina proteiner och sedan till de biologiska processerna. Patrick Sullivan är dock övertygad om att de kommer att lyckas och hans recept för att det ska gå fortare är att koppla ihop många olika forskare.

– ”Team science”, det är en av nyckelfaktorerna till snabba framsteg. Om vi kan samla forskare inom samma område och få dem att fokusera på samma problem så kommer det att öka hastigheten för viktiga upptäckter. Vi vill göra ett verkligt avtryck i behandlingen av schizofreni, som hjälper patienterna, säger han.

Han ser till och med i en förlängning en möjlighet att använda den genetiska kunskapen på individnivå.

– Vi försöker se om vi kan förstå genomet hos en specifik person. Om vi lyckas med det skulle det kunna resultera i att vi kan diagnostisera och behandla individer utifrån deras speciella genetiska profil. Vi kallar det precisionsmedicin. Det är det slutliga målet, säger han.

Från biologi till genetik

Sophie ErhardtOm Christina Hultman, Patrick Sullivan och Urban Ösby går inifrån och ut – från mutationer i generna mot de biologiska processerna i kroppen, så går Sophie Erhardt, docent i farmakologi vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, åt andra hållet. Hon utgick 1997 ifrån det faktum att ett narkotikaklassat ämne som heter fencyklidin, men som sannolikt är mer känt under något av namnen PCP eller ”angel dust”, kan framkalla schizofreni-lika psykoser hos friska och förvärrar symtomen hos schizofrena. Hon frågade sig om det fanns någon kroppsegen substans som fungerade som PCP? Det visade sig att några andra forskare några år tidigare hade hittat kynurensyra i hjärnan hos friska personer.

Kynurensyra är en neuroaktiv substans med en effekt som påminner om PCP:s. Sophie Erhardt kunde i ryggmärgsprov tagna på patienter med schizofreni visa att kynurensyra faktiskt var förhöjt hos dessa. Hon kunde sedan också visa att en förhöjd halt kynurensyra hos råttor ökade dopaminaktiviteten, något som redan på 1960-talet föreslogs vara en bidragande orsak till schizofreni.

– I USA lärde jag mig använda djurmodeller för schizofreni och sedan kunde jag visa att om nivåerna kynurensyra höjdes hos möss och råttor så fick de ett schizofreniliknande beteende, säger hon.

Nästa fråga var varför kynurensyran var förhöjd? Det visade sig att produktionen av kynurensyra triggas av kroppens immunförsvar. Hon och hennes forskargrupp gick vidare och undersökte en grupp nyinsjuknade patienter med schizofreni och letade efter kroppens immunmolekyler, så kallade cytokiner. De visade att en cytokin, kallad interleukin (IL)-1beta, var ordentligt förhöjd hos dessa patienter. Då visste ingen om IL-1beta hade något med kynurensyra att göra, men Sophie Erhardt och hennes medarbetare har nyligen funnit att tillskott av IL-1beta ökar produktionen av kynurensyra både i humana celler och i försöksdjur. Men varför är då IL-1beta förhöjt?

–Vi fokuserar nu på ett par gener som är förändrade vid schizofreni eller psykos och som leder till en ökning av IL-1beta, säger hon.

Och här korsas de olika forskarnas vägar. I en artikel från 2009 har Patrick Sullivan och Christina Hultman pekat ut ett antal gener som de anser har betydelse för utvecklingen av schizofreni.

– Den gen som de rankade högst upp var identisk med den gen som vi hade identifierat som den mest intressanta för oss, säger Sophie Erhardt.

Det är dock ännu inte bevisat att den så kallade kynurensyra-hypotesen stämmer och att det är störningar i detta system som ligger bakom åtminstone en del av all schizofreni. Sophie Erhardt och hennes forskargrupp har visserligen funnit att laboratoriemöss som har berövats den intressantaste genen har ökade nivåer av IL-1beta och kynurensyra i hjärnan, de får en kraftigare dopaminfrisättning och en försämrad kognition. Förändringar som alla liknar det som sker vid schizofreni.

– Jag tycker att det är ett intressant spår. Det är en av flera hypoteser som finns, säger Christina Hultman.

– Kynurensyra-hypotesen har dykt upp flera gånger och jag håller med om att den verkar vara en av de bärande hypoteserna. Vi har den på vår radarskärm också, säger Patrick Sullivan.

De lyfter även fram andra hypoteser som också verkar lovande som störningar i hjärnans signaleringssystem via exempelvis kalcium eller de så kallade NMDA-receptorerna.

– Jag tror att de kommande tio åren kan vi, med hjälp av den genetiska forskningen, snäva in de hypoteser som har funnits. Och komma fram till vilken biologisk effekt de har, säger Christina Hultman.

Samtidigt jobbar Sophie Erhardt vidare och försöker nu att koppla ihop de experimentella fynden med kliniska studier. Bland annat har hon, tillsammans med andra forskare, visat att patienter med bipolär sjukdom som har inslag av psykoser har högre halter av IL-1beta och kynurensyra. Tillsammans med psykiatriker har hon också börjat följa patienter som har nyinsjuknat i psykos, innan de har hunnit behandlats, för att se vad som händer med nivåerna av immunologiska markörer och kynurensyra över tiden. Dessa patienter ska följas i en långtidsstudie och då ska även deras risk för att utveckla hjärt-kärlsjukdom studeras. Djurstudier har visat att en annan av metaboliterna i kynuren-metabolismen skyddar mot hjärt-kärlsjukdomar.

– Vår hypotes är att när produktionen av kynurensyra ökar så är det på bekostnad av denna skyddande metabolit och patienterna kan då lättare drabbas av hjärt-kärlsjukdomar, säger Sophie Erhardt.

Och just hjärt-kärlsjukdomar är något som drabbar patienter med schizofreni extra hårt.

Hjärt-kärlsjukdom vanligt bland schizofrenipatienter

– Patienter med schizofreni har i snitt 15–20 års förkortad livslängd jämfört med normalbefolkningen. Och den viktigaste orsaken till detta är ökad dödlighet i hjärt-kärlsjukdom, säger Urban Ösby.

Han har forskat på samsjuklighet vid schizofreni och har flera förklaringar till den förhöjda hjärt-kärldödligheten.

Patienter med schizofreni har i snitt 15–20 års förkortad livslängd jämfört med normalbefolkningen.

– Sjukdomen i sig medför en försämrad livsstil, men vi ser också att det finns en betydande underbehandling på hjärtkärlsidan. I en ännu opublicerad studie kan vi dessutom visa att behandlingen av hjärt-kärlriskfaktorer är mycket eftersatt i den här gruppen.

Urban Ösby menar att det delvis handlar om att sjukdomen gör patienterna lite oberäkneliga på så sätt att de inte alltid dyker upp på avtalade möten eller tar de mediciner de fått utskrivna. Men ännu mer handlar det om sjukvårdens organisatoriska uppdelning mellan kropp och själ, mellan somatik och psykiatri.

– De här patienterna tas om hand inom psykiatrin, men psykiatrin har inte kompetens att behandla högt blodtryck, blodsockerstörningar eller blodfettsstörningar. Och inom den somatiska sjukvården är man inte organiserad eller inställd på det här, säger han.

En ytterligare faktor är att den antipsykotiska behandlingen ofta orsakar en viktökning som i sin tur kan bidra till att riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom, som högt blodtryck och blodsockerstörning, kan utvecklas. Schizofrenipatienter är med andra ord extra utsatta för hjärt-kärlrisker, men får en sämre behandling än normalbefolkningen.

– Det sannolika är att man inom primärvården underskattar hur stor riskökningen är och då lägger man behandlingen mindre intensivt än vad man annars skulle göra, säger Urban Ösby.

Han håller nu på med en studie för att undersöka hur schizofrenipatienter bäst kan behandlas för sina hjärt-kärlriskfaktorer. Men han hoppas också att psykiatrin och primärvården ska förbättra och effektivisera sitt samarbete.

– Här finns på relativt kort sikt väldigt mycket som man skulle kunna göra som otvetydigt skulle kunna ha effekt både på patienternas livskvalitet och på deras livslängd, säger Urban Ösby.

Ökad självmordsrisk

Det andra stora hotet mot schizofrenipatienternas livslängd är självmordsrisken. Enligt en studie av svenska patienter från år 2000 var det 15 gånger högre risk för en patient med schizofreni att dö i självmord jämfört med normalbefolkningen. En senare studie av svenska patienter som publicerades förra året visar att den risken hade ökat till 22 gånger.

– Nu har vi en ny studie på gång som pekar på att skillnaden växer ytterligare, säger Urban Ösby.

Han kan i studier belägga att skillnaden mellan normalbefolkningen och patienter med schizofreni när det gäller sjuklighet både i hjärtkärlsjukdomar och i fråga om självmord ökar. Något som naturligtvis inte är bra.

– Det talar för att gapet mellan schizofrenipatienterna och befolkningen ökar. Man skulle ju önska att vården blir bättre över tiden och inte sämre. Men så här ser det ut, säger han.

Text: Fredrik Hedlund, först publicerad i Medicinsk Vetenskap nummer 3 2014.

Fakta: Som att befinna sig i en värld av vanföreställningar

I Sverige finns mellan 30 000 och 50 000 personer som lider av schizofreni. Varje år drabbas cirka 2 000 personer i Sverige av en psykos.

  • Cirka hälften av dem får så småningom diagnosen schizofreni.
  • En psykos innebär en kraftigt förändrad verklighetsuppfattning där den drabbade lever i en hallucinatorisk värld där han eller hon bland annat kan se, höra och lukta saker som inte existerar, som att höra röster som inte finns.
  • Den drabbade kan också uppleva sig ha unika egenskaper som att kunna flyga, vara odödlig eller vara Jesus, tro sig kunna påverka andras tankar eller att de egna tankarna påverkas av något eller någon.
  • Patienten befinner sig i en värld av vanföreställningar som det inte går att resonera sig ur.

För att få diagnosen schizofreni ska dessa vanföreställningar pågå under minst ett halvårs tid, men det finns också andra kriterier som ska vara uppfyllda.

Källa: Läkemedelsboken

Fakta: Oklart hur läkemedlen verkar

Behandlingen av schizofreni handlar i huvudsak om antipsykotiska läkemedel.

Gemensamt för läkemedel som minskar symtomen är att de blockerar D2-receptorerna för signalsubstansen dopamin i hjärnans nervceller.Därför har man dragit slutsatsen att schizofreni har med dopaminsignaleringssystemet att göra men exakt hur känner man inte till.

Den kliniska effekten är kopplad till hur hårt läkemedlet binder till dessa receptorer, förutom för läkemedlet klozapin (Leponex med flera) som har bäst antipsykotisk effekt trots svag bindning. Den kallas därför atypisk och dess mekanism är ännu okänd.

Källa: Läkemedelsboken

Psykisk ohälsa