Epigenetik - en bro mellan arv och miljö

Fram till för cirka 20 år sedan var den vedertagna sanningen att vi alla är summan av våra gensekvenser. Att det är DNA-sekvensen som bestämmer vilka vi är rent biologiskt. Men runt 1990 skedde ett viktigt paradigmskifte. Den epigenetiska forskningen tog fart. Forskarvärlden upptäckte nya cellulära mekanismer som på olika sätt kan reglera uttrycket av våra gener.

Hos människa ser epigenomet olika ut i olika slags celltyper och vävnader. Det varierar också mellan frisk och sjuk vävnad; när en vävnad förändras, ändras även de epigenetiska mekanismerna. De är också förändrade i tumörceller.

- Stamceller har däremot inte något specialiserat epigenom. De ska ju sedan differentieras till olika celltyper, som hanterar information på olika sätt i sina DNA, förklarar Karl Ekwall. Han utför grundforskning med tillämpningar inom cancerepigenetiken.

Han beskriver förhållandet mellan epigenetik och genetik så här:

- Generna är de böcker man har hemma. De kan stå antingen i bokhyllan eller ligga på nattduksbordet, alternativt kanske man har sina gamla skolböcker nere i källaren. Placeringen däremot bestäms av de epigenetiska mekanismerna, som också kan ändra om i informationen.

I det mänskliga genomet finns omkring 25 000 gener som antingen kan slås på eller stängas av under livet. Många gener kan också vara mer eller mindre påslagna i olika celler. Dessa tillstånd kan cellen komma ihåg med hjälp av epigenetik; det finns ett epigenetiskt minne som ärvs från cell till cell. Däremot är det osäkert om de epigenetiska mekanismerna kan överföras från föräldrar till barn.

- Uppemot 99 procent av alla epigenetiska tillstånd suddas ut mycket tidigt i fosterutvecklingen, det sker en omstart. Däremot finns en liten del i det mänskliga genomet som kallas imprinting, det är gener som beter sig olika beroende på om de kommer från mamman eller pappan.

Om mamman utsätts för svält tidigt under graviditeten, har man sett att det kan leda till förändrade epigenetiska tillstånd hos fostret. Om det sedan finns kvar i kommande generationer är däremot oklart. Man känner idag till tre-fyra olika epigenetiska mekanismer, bland annat så kallad histonmodifikation. DNA ligger upprullad på runda proteinstrukturer, histoner, som kan genomgå olika kemiska förändringar.

- Histonerna kan modifieras på många olika ställen genom att kemiska grupper, bland annat acetyl eller metyl, läggs till eller tas bort med hjälp av epigenetisk reglering. De ställen där acetyleringen och metyleringen sker, skiljer sig mellan normala tillstånd och olika cancerformer.

- Histonerna har små utstickande "signalflaggor" av aminosyror. Dessa reglerar i hur hög grad en gen ska användas; ska den vara mycket påslagen eller bara lite. Histonbollarna kan också flyttas runt, något som kallas för omformning eller remodelling. Forskargruppen studerar även så kallade histonvarianter. De är släkt med vanliga histoner men har specifika egenskaper.

- Histonerna byts ibland ut mot dessa varianter. Det kan leda till en förändrad struktur och specifika egenskaper hos en viss del av kromosomerna. Men varför sker det? Kan det vara ett sätt att stabilisera genomet? Det vet vi inte idag. En annan epigenetisk mekanism är kemisk modifiering av själva DNA, så kallad DNA-metylering. Det gör att den epigenetiska informationen kan överföras från en cellgeneration till nästa. Flera studier har visat att vår kost kan påverka de epigenetiska tillstånden i kroppen, bland annat just genom att påverka DNA-metyleringen.

Jästceller som modell

Karl Ekwalls grupp har huvudsakligen forskat med jästceller som modellsystem, eftersom de epigenetiska mekanismerna i hög grad är bevarade mellan jäst och människa. I jästceller har man kartlagt den grundläggande funktionen av så kallade HDAC-enzymer, samt sett att små icke-kodande RNA också styr histonmodifikationer. De verkar hjälpa generna att komma ihåg vilket epigenetiskt tillstånd de har inför celldelning och kromosomkopiering. Forskargruppen har dessutom börjat studera förändrade epigenetiska tillstånd vid vissa former av leukemi.

- I tumörcellerna kan man ofta se alltför lite acetylering av histonerna. I USA har nya läkemedel tagits fram mot just denna cancersjukdom, så kallade HDAC-hämmare, som kan korrigera det epigenetiska tillståndet i tumörcellerna.

En annan effektiv behandling vid leukemi är hämmare av DNA-metylering. Gruppen ska i samarbete med Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge kartlägga vad som händer med epigenomet efter en sådan behandling.

- Vi försöker förstå vad som händer när blodceller normalt bildas, hur epigenomet kan förändras och vilka HDAC- enzymer som är involverade i leukemi. Det är viktigt att försöka förstå vad som händer under normala omständigheter för att få kunskap om vad som sedan går fel.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2009

Om forskningsämnet

Epigenetik betyder vid sidan av generna. Det är ett relativt nytt forskningsområde som helt kan förändra vår syn på genetiken. Vi har hittills fått lära oss att generna vi ärver från våra föräldrar, i kombination med olika miljöfaktorer, avgör hur vi blir som individer. Men genuttrycket regleras av epigenetik på ett sätt som kan liknas vid en stor symfoniorkester som leds av en dirigent. Inget orkestralt verk skulle kunna framföras om musikerna spelade på egen hand i stället för att följa dirigentens anvisningar.

Länkar

EpigenetikProfessor