Blodkroppar som inte vill mogna

Länge var blodtransfusioner enda behandlingen för myelodysplastiskt syndrom (MDS). Men nya läkemedel har på senare år förbättrat prognosen. Eva Hellström-Lindberg är en av de forskare som försöker förstå sjukdomen och har utvärderat de nya läkemedlen.

MDS är en sjukdom som leder till att benmärgen inte förmår producera tillräckligt många friska blodceller. Ett framträdande symtom är blodbrist. Det finns flera varianter och svårighetsgrader hos sjukdomen.

- Det karakteristiska för sjukdomen är brist på blodkroppar i benmärgen och stamceller som inte fungerar. På grund av felaktig apoptos (programmerad celldöd) kan de inte producera tillräckligt många mogna blodkroppar, förtydligar Eva Hellström-Lindberg.

Medelåldern hos MDS patienterna är omkring 70 år. Det är stor risk att MDS övergår i akut leukemi som är mycket svårbehandlad. I cirka vart tionde fall orsakas MDS av en tidigare behandling som skadat benmärgens stamceller, oftast cellgifter mot cancer. Den enda möjligheten att i dag bota MDS är transplantation av benmärg. Eva Hellström Lindberg började forska om MDS på 1980 talet. Definitionen av denna elakartade blodsjukdom var då tämligen ny. Den första uppgift hon tog itu med vara att bygga upp den nordiska MDS-gruppen. Den har sedan dess genomfört en rad olika studier, som dels gällt nya behandlingsformer och dels att utveckla nya beslutsmodeller för behandling. Dessa har bidragit till att många patienter i dag lever längre och med bättre livskvalitet.

- Vi kom fram till nya möjligheter att behandla som har förbättrat för vissa grupper av patienter. Tidigare hade vi bara blodtransfusioner att ge.

Det finns flera undergrupper av MDS men en övergripande indelning är i högrisk- och lågrisk-MDS. Sjukdom med låg risk behandlas med läkemedel som ska förhindra celldöd. Vid hög risk ges cytostatika och så kallad epigenetisk behandling. Det senare innebär att försöka aktivera felaktigt avstängda gener och stänga av felaktigt påslagna gener. Eva Hellström-Lindberg varvar sin kliniska forskning, där läkemedelsprövningar är en viktig del, med laboratoriestudier för att förstå hur sjukdomen uppstår och utvecklas samt hur nya läkemedel fungerar och påverkar cellernas funktion.

Mitokondrierna intressanta

En av de grundläggande frågor som nu är central i forskningen är varför stamcellerna börjar fungera på ett felaktigt sätt. Ett pågående projekt gäller en undergrupp av MDS som kallas refraktär anemi med ringsideroblaster (RARS). Den karakteriseras av att för mycket järn samlas i mitokondrierna, mitokondrieapoptos och svår blodbrist. Mitokondrierna finns i cytoplasman, den vätska inne i cellen som omger cellkärnan. De har eget DNA i form av en ring och har en central roll för att av den näring vi får med maten göra energi, kallad ATP, som cellerna behöver för att överleva.

- Nu letar vi efter den genetiska orsaken till RARS och har börjat förstå var i arvsmassan vi ska söka. Det handlar om gener som styr hur järnet hanteras inne i cellen.

Det första genombrottet i den här forskningen kom i början av 2000-talet. Då visade Eva Hellström-Lindbergs grupp att mitokondrierna vid RARS läcker ut ett ämne, cytokrom c, som orsakar apoptos samt att järnet i mitokondrierna inte byggs in i hemoglobin utan "fastnar" inne i mitokondrierna. Detta gör att det inte bildas fungerande röda blodkroppar. Den upptäckten ledde till att intresset riktades mot mitokondrierna. Forskarna har nu konstaterat att läkemedel som används i behandlingen av MDS, när det ges till celler som odlas i laboratoriet stänger av läckaget av cytokrom c.

- Vi gör ofta så att vi i laboratoriet testar läkemedel som vi använder för att behandla våra patienter. Vi har då sett att läkemedel som faktiskt fungerar för patienterna också uppreglerar vissa gener som förbättrar funktionen hos de röda blodkropparnas förstadier.

Ett annat projekt - "det mest kliniska" - handlar om epigenetiska mönster och är på väg från laboratoriet till kliniken. Epigenetik rör förändringar av gener som påverkar deras funktion men inte deras uppbyggnad. Epigenetiska förändringar kan bidra till att cancer utvecklas och att cancerceller blir motståndskraftiga mot läkemedel. Ett exempel på en epigenetisk förändring är metylering, då en så kallad metylgrupp kopplas till en gen. Det finns äldre läkemedel som tar bort metyleringen och de har testats av Eva Hellström- Lindbergs forskargrupp. I ett par kliniska studier noterades effekt av sådana läkemedel vid högrisk-MDS. Tidigare behandlades patienterna med vanliga cellgifter och fick då snabbt återfall. Det har visat sig att om patientens gener har mycket metylering så fungerar inte cytostatika och följaktligen är detta en viktig kunskap. Eva Hellström Lindberg säger att en fördel med denna typ av de-metylerande läkemedel är att de kan ges i öppenvård och beskriver upptäckten av denna behandlingsform som ett stort genombrott. Det kommer nya läkemedel som påverkar andra epigenetiska mekanismer. Ibland kommer de ut innan man helt säkert vet hur de fungerar.

- Men om man inte förstår hur de fungerar så kan man inte heller kombinera dem på ett klokt sätt. Mycket i forskningen handlar därför om att förstå vad läkemedlen gör och på vilket sätt de epigenetiska mekanismerna är inblandade i sjukdomen.

Text: Lennart Edqvist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2009

Om forskningsämnet

Ordet hematologi är sammansatt av de båda grekiska orden haima, som betyder blod, och logia, som betyder kunskap. Ämnet studerar alltså blodet, de organ som bildar blodet och blodsjukdomar. Eva Hellström-Lindbergs forskning handlar om blodsjukdomen myelodysplatiskt syndrom. Det är en sjukdom i benmärgen (myelos) som leder till att de blodkroppar som produceras är missbildade (dysplastiska) eller omogna. Ordet syndrom står för att det finns flera olika tecken på sjukdom.

Länkar

HematologiProfessor