Viktigt hitta nyckelgener bakom ärftliga muskelsjukdomar

Thomas Sejersen delar sin verksamhet mellan forskningslaboratoriet vid Centrum för molekylär medicin, Karolinska Institutet, och neuropediatriska kliniken på Astrid Lindgrens barnsjukhus där han som överläkare träffar barn med olika ärftliga neuromuskulära sjukdomar.

Gruppen ärftliga neuromuskulära sjukdomar kan indelas i tre olika huvudgrupper. Exempelvis kan förbindelsen mellan motorneuronen i ryggmärgen och deras kontaktceller vara skadad, till denna grupp hör polio och spinal muskelatrofi (SMA), eller också kan skadan sitta mellan nerv- och muskelceller som vid myasthenia gravis. Men det kan också enbart vara muskulaturen som drabbas, som vid bland annat Duchennes muskeldystrofi. Thomas Sejersen bedriver klinisk forskning kring i första hand SMA och Duchennes muskeldystrofi. Med utgångspunkt från patienternas varierande symtom, görs olika genetiska och funktionella analyser i laboratoriet, av muskelceller, isolerade muskler samt i djurmodeller, av de mutationer man hittar.

- Drygt 30 procent av alla muskelsjukdomar vi stöter på är nya sjukdomar som vi inte kan ringa in. De överensstämmer inte med de kända sjukdomar där det tidigare gjorts kliniska och genetiska tester för nu kända sjukdomsorsaker.

- Ser vi en okänd genförändring, försöker vi ta reda på varför den specifika mutationen ger de olika symtomen. Förhoppningsvis ska det leda till ökad kunskap om bakomliggande sjukdomsmekanismer.

Trots att det förekommer sammanlagt cirka 200 olika ärftliga former av neuromuskulära sjukdomar, är det här en patientgrupp som inte uppmärksammas speciellt mycket i Sverige, säger Thomas Sejersen.

- Så är det inte i många andra länder, där det ofta finns en stark drivande patientorganisation. När det gäller Duchennes muskeldystrofi, finns dock en aktiv svensk stiftelse.

Duchennes muskeldystrofi ingår i sjukdomsgruppen dystrofier, som kännetecknas av fortskridande muskelförtvining, muskelsvaghet och gradvis försämrad rörlighet. Sjukdomen spinal muskelatrofi (SMA) drabbar motornerverna och leder också till en successiv förtvining av muskulaturen. Patienterna drabbas bland annat av kontrakturer (ledstelhet) och får på grund av svaga andningsmuskler ofta problem med luftvägsinfektioner och andningssvikt. Duchennes muskeldystrofi drabbar i snitt en av 4 000 pojkar. Spinal muskelatrofi (SMA) drabbar båda könen med siffran en på 6 000. De flesta ärftliga former av dessa sjukdomar debuterar i regel tidigt i livet. Men sjukdomen kan också ligga latent länge innan den ger sig till känna.

- Symtomen av svåra former av SMA kan ibland finnas där redan vid födseln, medan lindrigare fall kanske debuterar först i 50-60-årsåldern.

För Duchennes muskeldystrofi är mönstret snarlikt. Vid svårare fall kommer symtomen i fyra-femårsåldern, medan andra, med den mildare formen Beckers muskeldystrofi, kan få symtom så sent som kring 50.

- I båda fallen är det samma bakomliggande gen oavsett sjukdomens svårighetsgrad; den styrs exakt av vilken förändring som skett i genen.

Specialdesignade DNA-chip

Den genetiska diagnostiken av ärftliga neuromuskulära sjukdomar tar idag förhållandevis lång tid att genomföra. Thomas Sejersen ingår i ett EU-samarbete inom nätverket NMDCHIP, som fokuserar på att förbättra och effektivisera analysarbetet av mutationer. Man håller därför på att utveckla specialdesignade DNA-chip där det samtidigt går att lägga in information om alla gener bakom muskeldystrofier respektive alla ärftliga former av polyneuropatier, totalt 180 gener. Genen bakom Duchennes muskeldystrofi är exempelvis kroppens största gen, som ofta drabbas av nya mutationer.

- Sammanlagt förekommer ett 20-tal undergrupper av sjukdomsgruppen polyneuropatier, med ett 60-tal bakomliggande gener. Dessa sjukdomar drabbar motornerverna och ibland också känselnerverna.

De gensekvenser som nu ska läggas in på DNA-chipet, kommer att täcka in cirka 75 procent av alla inom patientgruppen neuromuskulära sjukdomar.

- Det är viktigt att få kunskap om en identifierad mutation verkligen orsakar de symtom man ser; funktionella mutationsanalyser kan lära oss mer om de bakomliggande mekanismerna.

Förhoppningen är att det på sikt ska kunna leda till skräddarsydda behandlingar av många neuromuskulära sjukdomar. Thomas Sejersens forskargrupp medverkar för närvarande i en internationell multicenterstudie som omfattar just en sådan skräddarsydd genmodifierad behandling av sammanlagt 165 pojkar med Duchennes muskeldystrofi. De kliniska försöken har varit lovande och är nu inne i fas 2.

- Senare i år, alternativt nästa år, kommer vi att bli involverade som kliniskt försökscenter också för en annan typ av skräddarsydd genmodifierad behandling mot denna sjukdom.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2009

Om forskningsämnet

I Sverige finns cirka 200 olika former av ärftliga neuromuskulära sjukdomar. Många av dem är relativt ovanliga, men slår man ihop dem som grupp, drabbas ungefär ett barn på mellan 1000 och 1500. De flesta av dessa sjukdomar debuterar mycket tidigt i barndomen. Men vid lindringare former kan symtomen komma först i 50-årsåldern. Thomas Sejersen bedriver klinisk forskning kring främst spinal muskelatrofi (SMA) och Duchennes muskeldystrofi. Dystrofi innebär sönderfall av muskler.

Länkar

NeurovetenskapPediatrikProfessor