Smartare läkemedel ska rädda liv

This page in English

Utvecklingen av den cell- och tumörbiologiska grundforskningen har varit en förutsättning för de nya typer av riktade cancerbehandlingar som nu kommer på bred front. Maya Stål Söndergaard är en av dem som redan har behandlats. "Jag är oerhört tacksam", säger hon.

Bild på Maya Stål Söndergaard.

Det var för fem år sedan Maya Stål Söndergaard en dag kände en konstig klump ovanför det vänstra bröstet. Hon hade nyligen börjat jobba efter mammaledigheten med sin andra dotter. På jobbet vid Räddningstjänsten Syd hade hon precis fått en ny position som chef. Hon hade med andra ord rätt fullt upp och så dyker det upp en knöl.

– Först blev jag helt kallsvettig, men eftersom jag är ganska rationell, så tänkte jag att det är nog inget att hetsa upp sig över, det finns säkert en naturlig förklaring, säger hon.

På nätet hittade hon information om att det kunde vara en inflammerad mjölkkörtel, men att man alltid bör kontrollera misstänkta knölar med en läkare.

Läkaren på vårdcentralen hittade ytterligare en knöl i bröstet och remitterade henne till Bröstmottagningen på Lunds universitetssjukhus för mammografi, ultraljud och vävnadsprov.

– När jag låg där på ultraljudet och tittade rakt upp i taket då kände jag första gången att jag blev lite orolig. Jag vet inte om det var något de sa eller gjorde, men jag tror inte det utan mer en känsla av att "tänk om det är något i alla fall".

På ultraljudet hittade de en tredje knöl.

Maya Stål Söndergaard är van vid dramatiska situationer. Innan hon blev befordrad till chef tjänstgjorde hon som vakthavande brandingenjör, vilket innebär att det var hon som ansvarade för och ledde räddningsarbetet vid större bränder och trafikolyckor.

Men när hon blev kallad till vårdcentralen redan dagen efter och läkaren berättade att det var cancer i alla tre knölarna så brast det för henne.

– Jag blev helt chockad. Jag hade ju inte alls förväntat mig det. Det var jättekonstigt. Först trodde jag att det nog ändå inte var riktig cancer. "Finns det någon chans att det är godartat?" sa jag i ett försök att gripa efter ett halmstrå. Så började jag ju gråta såklart, och var jättechockad, säger hon.

En mer aggressiv bröstcancerform

Bild på Maya Stål Söndergaard.Det visade sig att hon hade en form av bröstcancer som var HER2-positiv som hade spridit sig till lymfknutorna under vänster arm. Cancerformen är mer aggressiv, dödligheten är högre och de som drabbas är ofta yngre än vid annan bröstcancer.

Den positiva nyheten var att det fanns ett alldeles nytt läkemedel som visat sig vara väldigt effektiv mot HER2-positiv bröstcancer, berättade onkologen, eller cancerläkaren, vid Lunds universitetssjukhus.

Han kunde inte se några metastaser, men han kunde inte utesluta att det fanns mikroskopiska mängder spridda i kroppen. Därför ville han börja med behandling utan att operera bort tumörerna i bröstet för att se hur cancercellerna svarade på behandlingen.

Maya Stål Söndergaard fick först tre inledande cytostatikabehandlingar med tre veckors mellanrum. Därefter följde en kombination av den nya medicinen trastuzumab (Herceptin) och ett annat cytostatikum under lika lång tid.

– Det var visserligen lite jobbigt att ha tumörerna kvar under de 18 veckor som jag fick cytostatikabehandling. Men det var samtidigt lite psykologiskt viktigt att jag kunde känna att knölarna minskade, säger Maya Stål Söndergaard.

Hennes cancer svarade mycket bra på behandlingen.

I normala celler finns det en balans mellan signalerna för tillväxt och signalerna för bromsning av tillväxten. Den balansen är rubbad i en cancercell.

Bild på Arne Östman– Ett gemensamt drag för alla tumörer är att de har förändringar i de gener som kodar för proteiner som styr tillväxtkontroll. Det kan antingen vara mutationer som aktiverar tillväxtstimulerande gener eller mutationer som inaktiverar tillväxthämmande gener, säger Arne Östman, professor i molekylär onkologi vid institutionen för onkologi-patologi på Karolinska Institutet.

Proteiner som stimulerar tillväxt i cellerna kallas för tillväxtfaktorer och det är vanligt att generna för dessa tillväxtfaktorer eller deras receptorer har muterat vid cancer och att de produceras i alltför stor utsträckning.

HER2, eller "Human Epidermal Growth Factor Receptor 2" är en sådan receptor på cellytan som är involverad i cellens signalering kring tillväxt och celldelning. Vid HER2-positiv cancer finns det för många av dessa receptorer vilket gör att tillväxtsignaleringen i cellerna blir alldeles för stark och tumören växer ohämmat.

Herceptin är ett exempel på de nya målriktade cancerläkemedlen som specifikt utövar sin effekt på en receptor som har identifierats tack vare ny cell- och tumörbiologisk forskning.

Cancerbehandlingens gyllene hörnpelare är fortfarande de äldre metoderna: kirurgi, cellgifter eller strålning (se fakta längst ner). Men de har flera begränsningar både när det gäller effektivitet och svåra biverkningar. Drömmen för alla cancerforskare är därför att hitta något som kan ersätta de äldre behandlingarna. Dit har man inte nått men de nya målriktade cancerläkemedlen innebär en ytterligare förstärkning av den celldödande effekten.

Nya målinriktade cancerläkemedel

Under det senaste decenniet har det kommit ett femtontal nya målriktade cancerläkemedel som antingen riktar sig mot själva tillväxtfaktorn eller dess receptorer på cancercellen. Och fler är på gång. Forskning har visat att det finns ett 50-tal olika varianter av receptorer som tillväxtfaktorer kan signalera igenom. Det innebär fler möjligheter att utveckla nya läkemedel och i företagens pipeline ligger ett helt gäng nya preparat.

– Ja, jag skulle tro att det kommer att dyka upp en serie nya läkemedel riktade mot tillväxtfaktorer, deras receptorer eller signalproteiner under de närmaste fem åren. Det är inte säkert att någon av dem kommer att vara extremt mycket bättre än det vi har idag, men de kommer att vara likvärdiga och kunna användas till andra patientgrupper, säger Arne Östman.

Men den stora variation av tillväxtfaktorer och receptorer som möjliggör de många nya läkemedlen försvårar samtidigt behandlingen, särskilt vid metastaserande cancer där flera olika cancercellstyper har hunnit utvecklas i tumören.

Lite förenklat kan en utvecklad cancertumör beskrivas som en samling celler där 80 procent av cancercellerna har en specifik mutation. De övriga 20 procenten har istället andra mutationer. När behandlingen riktas mot den dominerande celltypen så krymper tumören först eftersom behandlingen är effektiv mot majoriteten av celler. Men när de har dött finns fortfarande de andra cellerna kvar. Och på dem biter inte behandlingen. Cancern har på sätt och vis blivit resistent mot behandlingen.

– Vi ser snabbt effekt på tumören som slutar växa i ett par, tre månader upp till ett år, men sedan kommer den tillbaks. När det gäller de väldigt målriktade behandlingarna så är resistensutveckling en realitet speciellt när det gäller spridd cancer. Det innebär att förhoppningen att man skulle kunna bota spridd sjukdom med en enda målriktad behandling är liten. Det vi hoppas på nu är kombinationsbehandlingar eller sekventiell behandling där vi först använder ett läkemedel och sedan ett annat, säger Arne Östman.

Även om Maya Stål Söndergaards cancer hade spridit sig upp i lymfknutorna under armen så räknas inte det som en spridd cancer, förklarar hennes läkare. Hon hade tur som upptäckte tumörerna i tid innan de hade spridit sig vidare.

Efter 18 veckors läkemedelsbehandling fick hon genomgå en operation. Hela det vänstra bröstet och lymfknutorna under vänster arm togs bort. Efter operationen förklarade läkaren att nu är cancern borta och att hon därmed var frisk. All fortsatt behandling hade syftet att förbygga återfall.

Hon fick fortsätta med Herceptin under det närmaste året och två månader efter operationen fick hon genomgå en fem veckor lång strålningsterapi med dagliga doser måndag till fredag.

Efter en tid dök det upp en möjlighet att vara med i en studie för ett av de nya läkemedlen som är på gång. Det var en substans som hette neratinib som, på samma sätt som Herceptin, riktade sig mot HER2-receptorer, men också mot flera andra receptorer för tillväxtfaktorer som HER4 och EGFR, eller "Epidermal Growth Factor Receptor".

Maya Stål Söndergaard fick läsa om kända biverkningar av substansen, men hon tänkte att om behandlingen kan hjälpa henne så var hon beredd att stå ut med mycket. Och det fick hon också göra. Behandlingen orsakade nämligen störningar i mag-tarmsystemet med lös mage och diarré som följd.

– Det tog två dagar efter att jag tagit de första tabletterna så kom det och sedan varade det under ett helt år till och från hela tiden. Efteråt kan jag tänka; Hur orkade jag? Men jag hade nog bestämt mig. Dels för min egen skull om det var ett jättebra läkemedel, men dels också för andra - det är viktigt att man forskar fram nya saker, säger hon.

Utnyttja syrebrist i kampen mot cancer

I takt med att forskningsteknik och den moderna genetiken har utvecklats har det blivit möjligt att på grundforskningsnivå bättre kartlägga vad som faktiskt händer både i cancercellen och i dess omgivning. Det har bland annat resulterat i idén om det skulle kunna gå att utnyttja syrebrist i kampen mot cancer.

Cancertumörer växer snabbt, så snabbt att de inte hinner skapa nya blodkärl som förser cancercellerna med syre. Då uppstår det syrebrist, eller hypoxi, i tumören. Alla celler har ett skydd mot syrebrist bestående av så kallade hypoxi-inducerbara transkriptionsfaktorer, HIF, som förändrar cellernas sätt att fungera så att de klarar sig med väldigt mycket mindre syre än vanligt.

Bild på Randall S Johnson. Det var här Randall S. Johnson, nyutnämnd professor i molekylär biologi och hypoxins biologi vid Karolinska Institutet, började sin forskning kring syrebrist i tumörer.

– Vi tänkte att kanske är genen för HIF viktig för cancerutvecklingen. Och det var den, vi kunde se att när vi modifierade genen i möss resulterade det i mindre tumörer, säger han.

Forskare har därefter tagit fram läkemedel som hämmar cancercellernas förmåga att nybilda blodkärl, så kallade angiogenes-hämmare, och andra forskare jobbar med att ta fram HIFhämmare, båda med tanken att försöka "strypa" tumören helt. Men det verkar nu som om många tumörer istället blir mer aggressiva och ökar sin benägenhet att skapa metastaser om syrebristen blir för stor.

– Därför har den motsatta strategin lanserats istället. Tanken är att om vi förbättrar blodkärlsnätverket in i tumören och sedan behandlar med vanliga anti-tumörläkemedel som tidigare hade svårt att nå in i tumören eftersom den saknade blodkärl så kan det öka effektiviteten. Och det är visat att det i vissa fall kan vara rätt, säger Randall S. Johnson.

Han medger att det är kontroversiellt med en cancerbehandling som initialt underlättar för tumören att växa, men han menar att framtiden ligger i att utnyttja både tumörcellerna och de vanliga celler som finns i och runt omkring dem på bästa sätt.

– Vi måste förstå samspelet mellan tumörcellerna och de normala cellerna bättre och använda den kunskapen för att ge både nya och existerande läkemedel bättre effekt, säger han.

Det finns idag några få substanser i klinisk fas I som riktar sig mot syrebristen i cancertumörerna, men Randall S. Johnsson menar att dessa sannolikt ska ses som testballonger i det ständiga samspelet mellan grundforskningen och den tillämpade kliniska forskningen.

– Det är ofta så att den kliniska forskningen visar något som grundforskningen måste gå tillbaka till och försöka förstå bättre, säger han.

Det är sannolikt mycket långt kvar innan det finns läkemedel som utnyttjar kunskapen om hypoxi i cancertumörer ute på marknaden.

Cancer är det i särklass hetaste området inom läkemedelsforskningen i världen just nu. Enligt den amerikanska läkemedelsindustriföreningen PhRMA finns det närmare 1 000 nya substanser i den kommersiella kliniska cancerforskningen, som drivs av läkemedelsföretagen. Till det ska läggas alla forskningsprojekt på världens akademiska institutioner. Många av dessa substanser och idéer kommer att falla ifrån längs vägen, men några av dem kommer att resultera i nya cancerläkemedel i framtiden.

Självmordsgenen

Ett spännande exempel är substansen APR-246 som utvecklas av företaget Aprea som ligger under forskningsinvesteringsbolaget Karolinska Developments paraply. Det är en substans som återställer funktionen av genen p53 när denna är inaktiverad av en mutation. Genen p53 brukar populärvetenskapligt kallas för "självmordsgenen" och är den vanligaste förekommande mutationen i cancerceller som man idag känner till. Mutationen resulterar i att cancercellerna inte dör som de ska, delar sig okontrollerat och blir resistenta mot cytostatika, eller cellgifter.

En första studie på 22 svårt sjuka patienter med långt framskriden blod- eller prostatacancer har precis publicerats som visar att substansen är säker att ge till människor och har en förutsägbar verkan i kroppen. Hos 15 patienter kunde 

Bild på Sören Lehman.– Vi såg att vi kan aktivera p53 i tumörcellerna och att det i vissa fall ledde till en bromsning av celldelningen och så kallad apoptos, ett planerat självmord. I två fall kunde vi även se en tillbakagång av tumörsjukdomen, säger Sören Lehmann, docent vid institutionen för medicin vid Karolinska Institutet och överläkare vid Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge som har lett studien.

Den stora potentialen med substansen är dock att ge den tillsammans med traditionella cytostatika eftersom aktiveringen av p53 kan undanröja cancercellernas resistens mot cytostatika.

– Vi har tidigare sett i djurförsök att man kan få väldigt bra kombinationseffekter mellan cytostatika och APR-246. Det vi ser är så kallade synergistiska effekter som kan liknas vid att ett plus ett blir tre, säger Sören Lehmann.

Därför går forskningen nu vidare med en fas II-studie där APR-246 kommer att ges i kombination med cytostatika till patienter med p53-muterad äggstockscancer under nästa år. Om allt går vägen så kan substansen så småningom finnas ute som ett läkemedel, men det kommer att ta sin tid.

– Man får nog se det på minst tre till fem års sikt, säger Sören Lehmann.

Ett annat bra exempel på hur ett fynd på grundforskningsnivå kan gå hela vägen ut till patienterna är PARP-hämmarna som först beskrevs av Thomas Helleday, professor i molekylärgenetik vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska Institutet. Varje dag sker det i en vanlig cell över 10 000 så kallade enkelsträngsbrott, det vill säga att den ena av DNA-spiralens båda strängar går av. I cellen finns det ett flertal system för att reparera sådana brott och i normalfallet repareras dessa väldigt snabbt.

Medfödd gendefekt kan orsaka ärftlig bröstcancer

Bild på Thomas Helleday.Ärftlig bröstcancer beror nästan alltid på en medfödd defekt i en av de två generna som kallas BRCA1 och BRCA2 eftersom de orsakar bröstcancer typ 1 och 2. Generna kodar för proteinerna BRCA1 och 2 som båda har en funktion när det gäller reparationen av brott på DNA-strängarna. Eftersom generna är defekta blir proteinerna defekta och kan inte reparera de trasiga DNA-strängar som uppstår. Det ökar risken för mutationer som kan göra att cellerna utvecklas till cancerceller.

Men det finns i alla celler ett slags "reservsystem" som kallas för poly(ADP-ribos)polymeras, eller PARP, som också har till uppgift att reparera dessa fel. Det Thomas Helleday hade upptäckt var att om även reservsystemet slogs ut så dog bröstcancercellerna som hade en defekt BRCA2-gen eftersom de drabbas av för många ogynnsamma mutationer. Men de vanliga cellerna som har en fungerande BRCA2-gen klarade sig.

Han kunde 2005 i en artikel i den vetenskapliga tidskriften Nature visa att PARP-hämning effektivt dödade BRCA2-defekta cancerceller utan att påverka normala celler.

Artikeln blev startskottet på en intensiv aktivitet på universitet och läkemedelsbolag runt om i världen och idag finns det över 100 kliniska studier omfattande ett stort antal PARP-hämmare registrerade på den amerikanska webbplatsen Clinicaltrials.gov.

Men förhoppningarna kring den nya behandlingsprincipen har falnat något och flera läkemedelsbolag har trappat ner på sin forskning på området eller helt lagt den på is. Besvikelsen är tydlig i Thomas Helledays röst när han förklarar varför.

– PARP-hämmarna är tyvärr inget botemedel mot cancer. De är visserligen väldigt effektiva på att selektivt döda ärftlig bröstcancer och äggstockscancer, men sedan utvecklar cancern resistens. PARP-hämmarna gör att patienterna, i snitt, får ett år till att leva, säger han.

Men ett år till att leva är lång tid för den som är drabbad och även de målriktade behandlingarna mot tillväxtfaktorsignaleringen har problem med resistensutveckling så det verkar inte som ett rimligt skäl till att företagen lägger just PARP-hämmarna på is. Särskilt inte som det finns en hypotes om att kvinnor med BRCA-mutationen skulle kunna få PARP-hämmare profylaktiskt för att förebygga att en ärftlig bröstcancer ska kunna uppstå, istället för att operera bort brösten som sker idag.

Patent på bröstcancergenerna BRCA1 och BRCA2

Den provocerande sanningen bakom läkemedelsföretagens svalnande intresse för PARP-hämmarna är istället att ett amerikanskt företag har tagit patent på de båda bröstcancergenerna BRCA1 och BRCA2 och tar 3 000 dollar, eller drygt 20 000 kronor, för att genomföra de genetiska tester som visar vem som bär på generna. Något som effektivt bromsar användningen av dessa kunskaper.

I Sverige innebär patentfrågan visserligen inte något direkt problem för patienterna eftersom företaget inte längre upprätthåller patentet här. Det innebär att svenska labb kan utföra genetiska tester bäst de vill. Men däremot påverkar det indirekt eftersom läkemedelsföretagen verkar på en global marknad. Och en behandling som, på läkemedelsföretagens viktigaste marknad USA, är kopplad till ett mycket dyrt test får svårt att bli ekonomiskt lönsamt.

Maya Stål Söndergaard. Maya Stål Söndergaard genomgick ett sådant genetiskt test och hennes bröstcancer var inte av den ärftliga typen med defekta BRCA-gener. Något hon är tacksam över.

– Det är skönt att veta, jag har två döttrar och jag vill ju inte skicka något vidare till dem. Även för mina systrar var det skönt att veta, säger hon.

Maya Stål Söndergaards behandling var ganska typisk för dagens moderna sätt att behandla cancer. Basen är fortfarande de äldre behandlingarna bestående av cytostatika och strålning och på toppen läggs sedan någon eller några av de nyare preparaten för att ytterligare förbättra effekten. Men alla besvärliga biverkningar med de gamla behandlingarna som illamående och håravfall tvingas dagens patienter fortfarande genomlida.

Hitta ersättning för strålning och cytostatika

Thomas Helleday har nu släppt frågan om PARP-hämmarna och har istället ställt in siktet på nya mål.

– I mitt labb arbetar vi nu med att försöka hitta behandlingar som kan ersätta strålning och cytostatika. Vi vill hitta något som botar cancer, säger han.

Och kanske har de redan gjort det. Thomas Helleday berättar att han och hans forskargrupp har identifierat några proteiner som är specifikt involverade i att reparera de DNA-skador som naturligt uppstår i cancerceller, men som inte har någon funktion i normala celler. Hittills har de fått goda resultat från djurförsök.

– När vi behandlar med hämmare mot dessa protein ser vi att de bara dödar cancercellerna och inte de normala cellerna, säger Thomas Helleday.

Principiellt liknar det funktionen av PARP-hämmarna, men det finns viktiga skillnader, menar han.

– PARP används bara i vissa cancerceller och de flesta cancerceller klarar sig utan PARP. De proteiner vi tittar på nu är mer centrala och viktigare för cancercellerna. Tanken är att de ska slå bredare och att cancercellerna inte ska kunna utveckla resistens, säger han.

Det finns ännu inget publicerat om fyndet och forskningen befinner sig i den så kallade prekliniska fasen med djurförsök så mycket oväntat kan hända på vägen och det är långt kvar innan det kan bli ett godkänt läkemedel. Men Thomas Helleday är optimistisk.

– I min forskningsgrupp tror vi stenhårt på detta. Och om ett par år kan vi börja testa på patienter, säger han.

Positiva målbilder

Bild på Maya Stål Söndergaard.Hemma i den nyligen utbyggda villan sitter Maya Stål Söndergaard och bläddrar i en anteckningsbok där hon skrev ner fakta och tankar under cancerbehandlingens olika faser.

– För att få positiva målbilder skrev jag upp saker jag ville göra i framtiden. Bland annat bygga ut huset och skaffa nytt kök, och ja det är bara att bocka av, säger hon och ser sig om i huset där renoveringen nu är genomförd.

I en annan lista har hon skrivit upp saker att göra för att njuta av livet och ta vara på varje dag. Ibland går hon tillbaks till listan för att påminna sig om dessa tankar, men det är lätt att glömma när vardagen tar över.

– Tyvärr så gör jag inte det så ofta som jag kanske borde, säger Maya Stål Söndergaard.

Och hennes relation till cancern har förändrats sedan den där höstdagen för fem år sedan.

– Jag är inte bitter eller arg, det var jag i början när jag tyckte att det var orättvist. Nu kan jag säga att hela den här historien har givit mig ganska mycket som jag inte hade kunnat få på något annat sätt. Jag märker det bland annat i mitt jobb, jag hetsar inte upp mig över småsaker, jag är inte mitt jobb på samma sätt som jag var tidigare och jag är snällare mot mig själv. Det låter kanske lite klyschigt, men min relation till cancern är ändå rätt så positiv. Bara att ha tagit mig igenom detta ger mig styrka, säger hon.

Nackdelar med traditionell behandling

I dag används fortfarande främst de äldre metoderna: kirurgi, cellgifter och strålning för att bekämpa cancer. Men de har flera begränsningar.

  • Strålning: dödar effektivt vissa cancerceller men påverkar även kroppens friska celler med svåra biverkningar som håravfall och kraftigt illamående som följd.
  • Kirurgi: fungerar framförallt innan cancern spridit sig och det är svårt att veta om all cancer tagits bort. Efterlämnar ärr och i värsta fall borttagna kroppsdelar.
  • Cellgifter: kan numera i allt högre grad koncentreras till själva tumören, men ger fortfarande relativt kraftiga biverkningar som exempelvis trötthet, hudproblem och håravfall.

Text: Fredrik Hedlund. Texten publicerad i tidskriften Medicinsk Vetenskap nr 4, 2012

Cancer och onkologiCell- och molekylärbiologi