Små proteiner skyddar mot bakterier

Försvaret mot bakterier och även andra mikroorganismer sköts av vårt immunsystem. Det har ständig jour och ska reagera genast när ett smittämne angriper kroppen. En central fråga i Birgitta Agerberths forskning är hur det medfödda immunförsvaret klarar att hålla oss friska trots alla bakterier vi omges av.

Den första försvarslinjen står det så kallade medfödda eller ospecifika immunförsvaret för. Bland dess celler finns till exempel makrofager och granulocyter, vita blodkroppar som kan förstöra bakterier med flera inkräktare genom att "äta" upp dem. Även epitelceller - som utgör det yttersta lagret mot den bakterietäta yttre miljön - ingår i det ospecifika immunförsvaret.

Nästa linje är det adaptiva immunförsvaret som först måste känna igen något främmande, till exempel ett smittämne och därefter kan utveckla ett försvar. Följaktligen reagerar det långsammare än det medfödda. Det adaptiva immunförsvarets B-celler bildar mängder av antikroppar som kan förgöra ett virus eller en bakterie. Varje typ av B-cell bildar antikroppar mot en enda typ av bakterie eller virus.

Peptiden LL-37

Birgitta Agerberths avhandling 1993 handlade bland annat om antimikrobiella peptider, små proteiner som kan döda bakterier.

I mitten av 1990-talet upptäckte hon tillsammans med professor Hans G Bohman och Gudmundur H Gudmundsson - nu professor i Reykjavik, men då forskare i Stockholm - en sådan peptid som fick namnet LL-37. Den är nu central i hennes forskning. Bakterien shigella har också en viktig plats. När den invaderar tjocktarmen ger den dysenteri, en sjukdom med blodiga diarréer, feber och allmänpåverkan (det finns även en annan variant av dysenteri som orsakas av en amöba). Behandlingen mot dysenteri sker med antibiotika.

Till att börja med trodde forskarna att LL-37 bara finns i blodceller, där den upptäcktes. Men nu vet man att den finns i alla slemhinnor i kroppen och ingår i det medfödda immunförsvaret.

En tidig upptäckt tillsammans med forskare vid hudkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, var att LL-37 finns i hög halt i huden hos personer med psoriasis. Andra forskare har sedan visat att halten däremot är låg hos patienter med eksem. Det är troligen en av förklaringarna till att eksempatienter ofta får infektioner i huden men inte de som har psoriasis.

Birgitta Agerberths forskning är nu fokuserad på frågan hur LL-37 regleras och kontrolleras.

- Vi ser den som en markör för ett helt system av antimikrobiella peptider, förklarar hon. Vi vill hitta molekyler som påverkar uttrycket av LL-37, till exempel förmår det att öka vid behov.

- Dessa peptider kan inte bara döda bakterier utan också dra till sig blodceller från det adaptiva immunförsvaret. De fungerar alltså som en länk mellan immunförsvarets båda delar, säger Birgitta Agerberth.

Smörsyra prövas som behandling

I en studie publicerad 2001 i tidskriften Nature Medicine visade hennes forskargrupp att patienter med shigella inte har någon produktion av LL-37 i tjocktarmens epitellager. Den fortsatta forskningen visade att om kaniner som smittats med shigella-dysenteri behandlades med smörsyra så dödades bakterier så att djuren blev friska snabbare än de som inte fick smörsyra. Detta ämne bildas normalt i tjocktarmen när dess normala bakterieflora jäser kostfiber.

Idag har hon ett omfattande samarbete med forskare i Dacca, huvudstad i Bangladesh. De genomför en klinisk studie för att undersöka om smörsyra också är en effektiv behandling av shigella-dysenteri hos människor. Patienterna får utöver den etablerade behandlingen med antibiotika också smörsyra.

Ett problem i sammanhanget är att smörsyra luktar mycket illa och därför måste ges i form av lavemang. Ett annat problem är att få ihop tillräckligt många patienter; just nu är denna sjukdom mindre vanlig än för bara fem år sedan. Det är känt att frekvensen går upp och ner över tiden. Man vet inte varför det är så.

- Vi försöker nu hitta andra substanser som liknar smörsyra men som inte luktar så illa och se om de ger samma effekt, säger Birgitta Agerberth.

I studierna om LL-37 ingår också undersökning av genetiken, ett arbete som äger rum i samarbete med Gudmundur H Gudmundsson. Målet är att hitta ämnen som kan styra genen för att få ökad produktion av peptiden när det behövs. Det gäller också att förstå mekanismen för nedregleringen vid shigella-infektion. Eftersom bakterien kan stänga av tillverkningen av LL-37 försöker forskarna nu ta reda på var i signaleringsvägen detta sker.

Ett annat forskningsområde för Birgitta Agerberth handlar om fosterfett, det lager som finns på nyfödda barns hud och förr regelbundet torkades bort genast efter födseln. Nu brukar det få finnas kvar och tas ganska snabbt upp av huden. I detta fettlager finns LL-37.

- Vi har gjort en undersökning och sett att det finns proteiner i fosterfett som kan döda bakterier och det kan tänkas att de går ner i huden och triggar igång ett försvar, förklarar Birgitta Agerberth.

Text: Lennart Edqvist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2008

Om forskningsämnet

Forskare inom medicinsk mikrobiell patogenes studerar hur mikrober, framför allt bakterier, orsakar sjukdomar. Forskningen kan gälla såväl samspelet mellan bakterien och den smittade människans immunförsvar som hur sjukdomen kan diagnostiseras och hur den ska behandlas. En central fråga i Birgitta Agerberths forskning är hur det medfödda immunförsvaret klarar att hålla oss friska trots alla bakterier vi omges av. Mer specifikt handlar det om den mänskliga anti-mikrobiella peptiden LL-37 och hur den fungerar och regleras, för närvarande med fokus på shigella.

Länkar

BakterierMikrobiologiProfessorProteiner