Neuroblastom - viktigt finna alternativa möjligheter till behandling

Barncancer generellt är i grunden inte samma slags sjukdom som de cancerformer som drabbar vuxna. Även om vissa cancerformer utvecklas likartat, är orsakerna bakom barncancer annorlunda, förklarar Marie Arsenian Henriksson, professor i molekylär tumörbiologi vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi.

- Cancer hos barn beror antingen på att någonting går fel under fosterutvecklingen, eller också föds man med en genetisk disposition att utveckla en viss cancerform.

I sin forskning studerar hon mekanismerna bakom neuroblastom, en elakartad tumörsjukdom som främst drabbar små barn upp till fem år. Forskningen är i första hand inriktad mot den mest elakartade sjukdomsvarianten, där onkogenen MYCN är aktiverad i tumörcellerna och fungerar som en nyckelfaktor för sjukdomsutvecklingen.

Neuroblastom behandlas med operation, strålning och cytostatika, men till skillnad från de tumörer som saknar MYCN-aktivering saknas effektiva behandlingsmöjligheter för den aggressivaste varianten, som omfattar mellan 30 och 40 procent av patienterna.

- MYCN-genen kan vara amplifierad med uppemot hundra kopior i en och samma tumörcell. Dessa tumörer växer snabbt och överlevnaden är mindre än 15 procent. Det är därför mycket angeläget att försöka finna alternativa behandlingsmöjligheter.

Neuroblastom drabbar årligen cirka 15 till 20 barn i Sverige och frekvensen är likartad över hela Norden. Tumörerna sitter i det perifera nervsystemet, och hos barn yngre än ett år kan de ibland vara spridda över hela kroppen. Men hos så små barn tillbakabildas tumörerna ibland spontant utan någon behandling.

Aktivering av östrogenreceptorn

Det är bara vid den mest aggressiva formen av neuroblastom som MYCN-genen är aktiverad. Forskargruppen fokuserar därför på att försöka påverka uttrycket av MYCNgenen respektive på om MYCN-onkoproteinet skulle kunna användas som måltavla för behandling.

Nyligen kunde gruppen visa att MYCN i tumörcellerna påverkar uttrycket av specifika så kallade mikro-RNA, icke-kodande RNA-molekyler, som kan inverka på mekanismerna bakom signalöverföring under såväl normala förhållanden som sjukdomstillstånd.

Forskargruppen visade att MYCN ökar uttrycket av miR-18a som i sin tur påverkar uttrycket av den hormonbindande östrogenreceptorn-a (ER-alfa) i nervceller. Både vid nedreglering av miR-18a och vid överuttryck av ER-alfa bromsades tumörtillväxten och neuroblastomcellerna utvecklades till nervceller som bildade nervutskott och uttryckte neuronala markörer.

- Vi har som första forskargrupp kunnat visa att hormonreceptorn ER-alfa uttrycks i det perifera nervsystemet under human fosterutveckling, men vi vet ännu inte vilken funktion den har där. Det hoppas vi få klarhet i genom studier av möss som saknar ER-alfa.

Forskargruppen har även visat att ett högt uttryck av ER-alfa verkar vara förknippat med bättre överlevnad för neuroblastompatienter.

- Teoretiskt skulle barn med neuroblastom utan MYCN-aktivering kunna behandlas med östrogen. Det skulle vara betydligt skonsammare för dem än dagens tuffa cancerbehandling. Eftersom vi sett att det fungerar in vitro, kommer vi nu också börja testa det på tumörer in vivo.

Skräddarsydda terapier

Forskargruppen har även identifierat en kemisk molekyl som visat sig kunna påverka uttrycket av MYCN-proteinet. Detta leder endera till apoptos av tumörcellerna eller till att dessa differentieras till nervceller. En av Marie Arsenian Henrikssons doktorander kommer nu i en studie att injicera molekylen i zebrafisk för att se hur detta påverkar migration av neuroblastomceller. Eftersom zebrafisken är genomskinlig är det förhållandevis lätt att följa förloppet.

- Molekylen har kort halveringstid och måste därför tillsättas ofta. Detta är inte optimalt, men den får tills vidare fungera som prototyp för andra molekyler vi kommer att testa.

Marie Arsenian Henrikssons förhoppning är att forskningen kring MYCN ska ge ökad kunskap om hur genen fungerar under normala förhållanden respektive bidrar till utvecklingen av neuroblastom. Kunskap som skulle kunna leda till nya behandlingar mot denna tumörsjukdom, men även mot många andra cancerformer, där MYC-genen också är aktiverad. Hon tror inte det ska dröja alltför länge innan det kommer att finnas nya fungerande terapier mot neuroblastom.

- Det är jag övertygad om, eftersom det är så många forskargrupper som idag bedriver avancerad tumörforskning med inriktning på skräddarsydd behandling.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2010.

Om forskningsämnet

Forskningen fokuserar på de så kallade MYC-generna, som är aktiverade i minst en tredjedel av alla cancerformer, inklusive lymfom, bröstcancer och neuroblastom. Neuroblastom är den barncancer som har störst dödlighet näst efter leukemi, och där amplifiering av MYCN-genen har samband med en sämre prognos. (N står för att genen uttrycks i nervsystemet).

Forskningen kring MYC-generna syftar till ökad kunskap om hur dessa gener fungerar under normala förhållanden resp. bidrar till utveckling av tumörsjukdomar. Kunskap som skulle kunna leda till utveckling av nya, skräddarsydda cancerbehandlingar.

Länkar

Cancer och onkologiProfessorTumörbiologi