Lag och ordning behövs i cellsamhället

Under evolutionen har mutationer av transkriptionsfaktorernas genregulatoriska förlopp varit en viktig process som drivit utvecklingen framåt. I detta ligger ett medicinskt intresse, eftersom cancerutveckling innebär en evolutionär problematik, säger Anthony Wright, professor i molekylärbiologi.

- Vår existens som multicellulära organismer behöver lag och ordning i cellsamhället. En cancerutveckling startar i och med att celler bryter sig loss och börjar gå sin egen väg.

Anthony Wrights forskning kring transkriptionsfaktorer har två huvudsakliga inriktningar. Dels att försöka svara på varför dessa ofta är påverkade vid cancer och om detta har samband med egenskaper som innebär att de är särskilt förändringsbara. Dels att studera transkriptionsfaktorernas roll i cellen. Är de kanske mer förändringsbara och kan lära sig nya ageranden lättare än andra proteiner?

Cirka tio procent av våra gener utgörs av transkriptionsfaktorer. Anthony Wrights grupp studerar specifikt Myc, en transkriptionsfaktor med basala funktioner som reglering av celltillväxt, celldelning och apoptos, det vill säga programmerad celldöd. Kunskap om balansen mellan dessa processer är viktig inom cancerforskningen men även för utvecklingen av nya terapier inom regenerativ medicin, det vill säga där skadade eller sjukliga komponenter i kroppen ersätts med nya permanenta komponenter.

Myc styr balansen mellan tillväxt och död genom förändringar i genomets epigenetiska status, bland annat via rekryteringen av olika proteiner till sina målgener. Tvärtemot vad som tidigare har varit känt, har forskargruppen kunnat visa att Myc även förekommer i nukleoli, små områden i cellkärnan som innehåller rRNA-generna. Där reglerar Myc uttrycket av 400 kopior av RNA-genen och påverkar därmed produktionen av ribosomer, cellens proteinsyntesfabriker.

- Utan RNA-generna kan inga proteiner produceras och cellen därmed inte växa. Hela 70 procent av cellens torrmassa utgörs av proteiner, förklarar Anthony Wright.

Nukleoli verkar också fungera som stresscentra, som reglerar balansen mellan celltillväxt och apoptos. Denna mekanism är utslagen i de flesta cancerceller och därmed också den celldöd som drivs av p53, den cellulära faktor som normalt ska förhindra cancerutveckling. Omkring hälften av alla cancerceller har en muterad p53.

Nyckelprotein vid alla typer av cancer

p53-aktiviteten regleras av skeenden i nukleoli liksom beslutet om apoptos som till stor del avgörs där. Ett specifikt protein som avgör om p53 ska brytas ned kan tas in i nukleoli, där det binder till andra proteiner. Myc reglerar flera av dessa, förklarar Anthony Wright.

- Myc är ett nyckelprotein inom cancer som sannolikt är involverat vid alla typer av cancer. Vi vet att cancerpatienter med större nukleoli har en sämre prognos, något som patologer länge tittat på när de bedömer en cancersjukdoms svårighetsgrad.

- Jag skulle gärna se ett samarbete på Karolinska Institutet mellan olika forskargrupper för att ta reda på hur relevanta våra nya resultat är för olika typer av cancer, säger han.

Men Myc är viktig även för normal celltillväxt genom att reglera cellcykeln och påverka celltillväxt. Den har därmed en avgörande funktion under den embryonala utvecklingen samt i samband med medicinska tillämpningar som regenerativ medicin.

Nödvändig flexibilitet

Som modellsystem använder forskargruppen bland annat olika jästsvampar av samma art, men med skillnader i DNA sekvens, för att finna sällsynta adaptiva mutationer som orsakar funktionsskillnaderna mellan stammarna. Forskarna studerar proteinregioner med olika förutsättningar för strukturbildning.

- Det finns områden i vissa proteiner som saknar struktur, men som får struktur när de interagerar med partnerproteiner. Strukturerna med olika partners tros bli olika på grund av en inbyggd strukturell flexibilitet, vilket verkar vara en nödvändig förutsättning för livet.

Anthony Wrights grupp har funnit att Myc saknar fast struktur och i stället till stor del består av "intrinsically disordered regions" (IDR). Såväl hans grupp som andra grupper har kunnat visa att dessa IDRs är en förutsättning för interaktioner mellan transkriptionsfaktorer och det stora antalet partnerproteiner som behövs för genregleringen.

- Vi har nyligen kunnat visa att IDRs är viktiga måltavlor för adaptiva mutationer som förändrar proteinernas funktion under evolutionen. Det har visat sig att proteinregioner som saknar struktur cirka tre gånger så ofta har adaptiva mutationer. Resultaten tyder på att proteiner som till stor del består av IDRs är såväl mer strukturellt som funktionellt flexibla än andra proteiner och att de därför är mer förändringsbara under evolutionära förlopp.

- Detta kan delvis vara en förklaring till varför genregulatoriska processer är viktiga måltavlor för förändringar under den evolutionära utvecklingen, säger Anthony Wright.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell tilll samhälle" 2011.

Om forskningsämnet

Transkriptionsfaktorer är proteiner som programmerar hur generna uttrycks i olika funktionella sammanhang. En viktig upptäckt är att dessa genregulatoriska mekanismer också är måltavlor för mutationer i samband med den evolutionära utvecklingen.

Anthony Wrights grupp studerar Myc, en transkriptionsfaktor som är aktiverad vid de flesta cancerformer. Forskningen har visat att Myc kan vara en lovande måltavla för cancerterapi genom sin nyckelroll i nukleoli (områden i cellkärnan som reglerar proteinsyntes) där den bidrar till regleringen av balansen mellan celltillväxt och celldöd.

Länkar

Cell- och molekylärbiologiProfessor