Forskningsframgångar inom ledgångsreumatism sprider sig

Genom att kombinera kunskap inom epidemiologi, immunologi och genetik har forskare vid Karolinska Institutet kommit en bra bit på väg i kartläggningen av sjukdomen ledgångsreumatism. Konceptet återanvänds nu för att studera andra sjukdomar.

För 15 år sedan var kunskapen om vad som orsakar reumatoid artrit, ledgångsreumatism, knapp. För att ta reda på mer om hur gener, livsstil och omgivning påverkar risken att drabbas av sjukdomen startades projektet EIRA, epidemiologisk undersökning av reumatoid artrit, vid Karolinska Institutet av professor Lars Klareskog vid institutionen för medicin, Solna, och professor Lars Alfredsson vid institutet för miljömedicin.

EIRA är idag världens största register för patienter med ledgångsreumatism där data under lång tid från drygt 3 000 patienter och cirka 4 000 kontroller ingår. Registret innehåller information om patienternas sjukdom och behandlingsresultat men också om deras livsstil och omgivningsfaktorer. Dessutom finns blodprover från en del av patienterna i en biobank som kan användas vid exempelvis genetiska studier.

Bild på Lars Klareskog– Registret är unikt och innebär att vi kan göra världens största genetiska studier på patienter med ledgångsreumatism. Men inte nog med det - vi kan samtidigt se hur livsstil och omgivning samverkar med generna och hur de påverkar behandlingsresultatet. Detta är tack vare att registret är uppbyggt på ett bra sätt, säger Lars Klareskog.

En viktig upptäckt som har gjorts med hjälp av registret är att rökare med vissa genetiska anlag har ökad risk att drabbas av ledgångsreumatism.

– Vi såg att rökning ökar risken att drabbas av ledgångsreumatism med 20 gånger hos personer som bär på vissa gener. För storrökare ökar risken med upp till 40 gånger jämfört med individer som inte bär på dessa arvsanlag, säger Lars Klareskog.

Protein förändras

Tillsammans med lungläkare gick forskarna sedan vidare och undersökte vad som händer i lungorna när man röker. Det visade sig att röken orsakar en förändring hos vissa typer av proteiner så att en av proteinernas byggstenar, aminosyran arginin, omvandlas till citrullin. Om man är bärare av de aktuella arvsanlagen, så kallade transplantationsantigener, har man en benägenhet att åstadkomma ett mycket starkt immunsvar mot just dessa citrullinerade proteiner.

Hos en del individer som röker och är bärare av dessa gener uppstår därför en immunreaktion som startar många år före sjukdomsdebuten. Att denna immunreaktion sedan kan orsaka ledgångsreumatism har professor Rikard Holmdahls forskargrupp vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet kunnat visa i djurförsök. De aktuella generna finns hos ungefär 60 procent av alla personer med ledgångsreumatism, dessa individer bär också på antikroppar mot citrullinerade proteiner som kan mätas i ett blodprov. De andra 40 procenten av patienterna saknar dessa antikroppar och för dem är det andra, hittills delvis okända, gener och omgivningsfaktorer som förklarar sjukdomen.

– Riskfaktormässigt är detta alltså två helt olika sjukdomar trots att de har samma diagnoskriterier. Det visar sig också att vissa behandlingar fungerar olika bra på dessa två varianter av sjukdomen och här ser vi början på individualiserad behandling av patienter med ledgångsreumatism, säger Lars Klareskog.

Kunskap kombineras

Genom att kombinera information från registren om livsstil och omgivningsfaktorer med genetiska studier på patienternas blodprov och grundläggande studier i laboratoriet om hur immunförsvaret reagerar, har man på detta sätt lärt sig mycket om sjukdomen och kan nu ge mer individualiserade råd och behandlingar, menar Lars Klareskog.

– Denna arbetsmodell, att kombinera kunskap inom epidemiologi, immunologi och genetik, har visat sig vara mycket framgångsrik. Tekniker och arbetssätt som vi utvecklat för att studera exempelsjukdomen ledgångsreumatism har sedan även kunnat användas inom exempelvis forskningen om andra reumatiska inflammationssjukdomar som myosit eller Sjögrens syndrom och även i andra kroniska sjukdomar, säger han.

Nu fortsätter forskarna att med samma metod leta efter fler omgivningsfaktorer och gener som kan kopplas till ökad risk för ledgångsreumatism. Att forskningen utgår mycket ifrån registren innebär att det är oerhört viktigt att de data som matas in i registret är korrekta så att rätt slutsatser dras av forskningen.

– Det är en av de största utmaningarna vid kliniska forskning att få in bra patientinformation. Därför har vi bland annat startat ett program, Patient research partner, ett samarbete med reumatikerförbundet där patienter sitter med i forskargrupper och kan påverka hur datainsamlingen sker, säger Lars Klareskog.

Ett nära samarbete sker också med forskare vid institutionen för lärande, informatik, management och etik, Karolinska Institutet, där bland andra professor Staffan Lindblad ägnar sig åt "förbättringsforskning" av patientregister.

Orsaker oklara

För många patienter med ledgångsreumatism förbättrades livet avsevärt i och med lanseringen av så kallade biologiska läkemedel i 2000-talets början, där de så kallade TNF-alfahämmarna varit de mest framgångsrika. Idag blir runt 30-40 procent av patienterna med ledgångsreumatism helt symptomfria med behandling.

– Men 60-70 procent har kvar symptom, lider av biverkningar från läkemedlen och många kan inte fortsätta arbeta. Läkarna tvingas ofta testa många olika läkemedel innan man hittar den bästa behandlingen. De nya läkemedlen är dessutom mycket dyra. Det innebär att vi fortfarande är i stort behov av bättre behandlingar. Men för detta krävs mer grundläggande kunskap om varför sjukdomen uppkommer, säger Lars Klareskog.

Bild på Rikard HolmdahlFör även om man idag känner till både miljöfaktorer och en hel radda gener som ökar risken för att utveckla ledgångsreumatism så vet man ännu ganska lite om orsakerna till att själva ledinflammationen uppkommer. Dagens behandling är inriktad på att hejda skadan från immunreaktionen men ännu bättre vore om man helt kunde förhindra uppkomsten av den inflammatoriska reaktionen, menar Rikard Holmdahl.

– Vi vet att det sker förändringar i kroppen redan 5-10 år innan sjukdomen orsakar besvär hos patienten. Det går att mäta förekomst av så kallade autoantikroppar i blodet och på så vis med mycket hög sannolikhet förutsäga om en individ riskerar att insjukna i ledgångsreumatism långt innan de har symptom. Det betyder att sjukdomen startar långt innan vi sätter in behandling och att det sannolikt vore bra att behandla individer mycket tidigare, säger Rikard Holmdahl.

Att leta efter individer med hög risk att insjukna i ledgångsreumatism genom att mäta autoantikroppar är dock ingen större vits eftersom det idag helt saknas förebyggande behandling. De mediciner som ges till patienter med diagnostiserad ledgångsreumatism är förknippade med biverkningar och i vissa fall oklara långtidseffekter. Att ge sådana läkemedel till en besvärsfri patient i förebyggande syfte är inte aktuellt, menar Rikard Holmdahl.

– Vi vet för lite om vad som pågår i kroppen innan sjukdomen ger symptom. Vår viktigaste forskningsuppgift är att få fram mer kunskap om sjukdomsorsakerna för att kunna ta fram en förebyggande behandling som kan ges tidigt, säger han.

För att lära sig mer om vad som orsakar ledgångsreumatism använder sig Rikard Holmdahls forskargrupp mycket av djurförsök. Försök sker där man sätter in mänskliga gener i djur för att förstå genernas inflytande i sjukdomsutvecklingen. Genom att efterlikna humana sjukdomar i djur kan man också testa läkemedel och identifiera sjukdomsframkallande gener hos djuren.

Syreradikaler tycks skydda

Ett av forskningsprojekten handlar om fria syreradikalers inblandning i ledgångsreumatism. Fria syreradikaler är molekyler som bildas i kroppen vid inflammation och som tidigare kopplats ihop med ökad risk för sjukdom. Rikard Holmdahls forskargrupp har identifierat en gen, NCF-1, som är nödvändig för att syreradikaler ska bildas.

I djurförsök har de sett att full aktivitet av genen skyddar helt mot sjukdomen, det vill säga syreradikaler tycks tvärtemot vad man tidigare trott ha en positiv, skyddande effekt. Men det finns en individuell variation i genaktiviteten, vissa har en hög aktivitet, andra låg. Genom att hitta ett läkemedel som stimulerar NCF-1 är förhoppningen att man ska kunna sätta igång produktionen av syreradikaler hos de individer som har en naturligt låg produktion. Lyckade försök har hittills gjorts på djur.

I ett annat projekt försöker man ta fram ett vaccin mot ledgångsreumatism, något som ännu endast testats i djur. Grundforskningen är viktig för att hitta nya behandlingsstrategier, menar Rikard Holmdahl.

– Vi kan inte bara finslipa på de behandlingar som finns. Dagens framgångsrika behandlingar bygger på kunskap som gjordes på möss för 30 år sedan, det är lätt att glömma bort. Min övertygelse är att ledgångsreumatism och många andra reumatiska inflammationssjukdomar är helt onödiga, det måste gå att utrota dem, vi måste bara ta reda på hur, säger han.

Text: Cecilia Odlind. Publicerad i Medicinsk Vetenskap nr 3 2010.

EpidemiologiMiljömedicinReumatologi