Dålig "städning" i cellerna en orsak till sjukdom

I våra celler pågår en ständig process där proteiner bryts ner för att åter byggas upp. Det här är ett naturligt led för att aktiviteter som cellsignalering, DNA-reparation och apoptos ska fungera. Också proteiner som är behäftade med fel av olika slag bryts ner. Själva nedbrytningen sker i proteasomerna, stora rörformade proteinkomplex.

Hela denna procedur sker i flera steg som innebär att de proteiner som ska brytas ner först förses med kedjor av ubikvitiner, små proteiner som fungerar som "adresslappar". Men ibland fungerar inte systemet som det ska och kan då bidra till bland annat olika typer av cancer och till neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers, Parkinson och ALS.

Nico Dantuma, professor i molekylär cellbiologi vid institutionen för cell- och molekylärbiologi, forskar på att i detalj kartlägga förloppet i nedbrytningsprocessen och hoppas att det i slutändan kan leda till nya terapier. Han har redan gjort flera viktiga upptäckter som renderat prestigefyllda priser. Det gäller bland annat upptäckten av så kallade stabiliseringssignaler.

- Det finns proteiner som har till uppgift att leverera de ubikvitinmärkta proteiner som ska brytas ned i proteasomerna. Det vi upptäckte var att dessa "leveransproteiner" har ett slags stabiliseringssignal som skyddar dem från att själva brytas ner. De förblir alltså intakta och kan därför återanvändas gång på gång.

Ett viktigt led i forskningen är att kunna följa nedbrytningsprocessen via mikroskop, något som tidigare var omöjligt då proteiner är alltför små för att kunna studeras även med de mest sofistikerade instrument. Men i början på 1990-talet lyckades forskare isolera ett självlysande grönt protein, GFP (green fluorescent protein) från en viss manet och detta innebar något av en revolution för molekylärbiologin. Nico Dantuma insåg att om han märkte det protein som bröts ner i cellen med det grönfluorescerande GFP så skulle han få svar på flera frågor om hur väl systemet fungerar. Han och hans kolleger gick vidare med att använda sig av detta koncept genom att ta fram en transgen musmodell. Genom att sedan avla mössen med musstammar som utvecklar vissa neurodegenerativa sjukdomar har han sedan kunnat studera hur proteiner bryts ner vid dessa sjukdomar.

- Huntingtons sjukdom orsakas av att en enda gen är muterad. Det gör att cellernas proteiner inte bryts ner som de ska utan i stället samlas i ett slags "sopdepåer". Vi har studerat hur de här "sopdepåerna" påverkar nedbrytning av andra viktiga proteiner, berättar Nico Dantuma.

Terapi vid cancer

Det område där forskningen hittills kommit längst när det gäller klinisk nytta är en viss typ av cancer, multipelt myelom, som är mycket elakartad. Cancerceller producerar stora mängder av felaktiga proteiner, som överlastar systemet. Om nedbrytningen bromsas leder det till att cancercellen dör.

Det finns sedan några år tillbaka ett läkemedel som baseras på principen att förhindra att proteinerna tas om hand och bryts ner. Följden blir alltså att cancercellerna slås ut. En nackdel med behandlingen är att en del av patienterna drabbas av svåra biverkningar och det är därför angeläget att hitta substanser som inte slår lika brett. Det pågår flera kliniska studier där läkemedlet prövas också vid andra typer av cancer.

- Men biverkningarna är ett problem och vi använder våra fluorescenta proteiner för att försöka hitta nya substanser vilka förhoppningsvis har bättre effekt. Vi hoppas kunna identifiera mer specifika måltavlor i stället för att blockera hela nedbrytningssystemet, som också drabbar friska celler, säger Nico Dantuma.

Text: Ann-Marie Dock, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2011.

Om forskningsämnet

Molekylär cellbiologi är ett forskningsområde som omfattar studier av biologiska strukturer och processer inne i cellerna. Det gäller bland annat livscykeln hos alla de proteiner som cellerna bildar, hur de byggs upp och bryts ner. Nya tekniker har gjort att man nu med hjälp av fluorescens kan följa hur detta går till. Felaktig eller otillräcklig nedbrytning av proteiner kan leda till cancer och till neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers, Parkinsons och Huntingtons sjukdomar.

Länkar

CellbiologiProfessor