NyheterForskning

Ny möjlig måltavla för behandling av stora folksjukdomar

Publicerat 2018-12-04 20:00. Uppdaterat 2018-12-05 10:07This page in English
Gunnar Schulte and Shane Wright sitting at table in pentry in Biomedicum

Gunnar Schulte and Shane Wright sitting at table in pentry in Biomedicum

Gunnar Schulte & Shane Wright vid institutionen för fysiologi och farmakologi. Foto: Charlotte BrandtGunnar Schulte & Shane Wright at the Department of Physiology and Pharmacology. Photo: Charlotte Brandt 

Det finns en stor, outnyttjad potential att utveckla läkemedel mot cancer, fibros och hjärt-kärlsjukdomar genom att använda så kallade Frizzled-receptorer som terapeutiskt mål. Det tror forskare vid Karolinska Institutet som i en ny studie har kartlagt hur receptorerna aktiveras på cellytan och vilka processer som sedan sätts igång inuti cellen. Studien publiceras i tidskriften Science Signaling.

G-proteinkopplade receptorer tillhör en av de största proteinfamiljerna med runt 800 representanter i människan som är viktiga för många olika funktioner i kroppen. Receptorerna sitter på cellernas yta och aktiveras av budbärarmolekyler utanför cellen såsom adrenalin, dopamin, histamin och endorfin, vilket utlöser en kaskad av processer inuti cellen. G-proteinkopplade receptorer är inblandade i många sjukdomsförlopp och är mycket vanliga måltavlor för läkemedel. Några få exempel är betablockerare, antihistaminer, morfin och L-DOPA.

Många attraktiva måltavlor

Gunnar Schulte. Foto: Creo Media Group.– Eftersom det är en stor familj av receptorer så finns det ännu många attraktiva, men fortfarande outnyttjade, mål för framtida behandlingar av sjukdomar som cancer, hjärt-kärlsjukdom, diabetes, fibros och neurodegenerativa sjukdomar, säger Gunnar Schulte, professor vid institutionen för fysiologi och farmakologi vid Karolinska Institutet.

Han forskar om en grupp av G-proteinkopplade receptorer som kallas Frizzled och som har betydelse för bland annat fosterutveckling. Signalering via dessa receptorer har även länkats till ett stort antal sjukdomar, inklusive olika former av tumörer. I nuläget finns inga läkemedelsmolekyler som påverkar Frizzled-receptorer, trots att de strukturellt liknar de receptorer som är effektiva mål för läkemedelsbehandling.

Ny metod för läkemedelsscreening

Den nya studien visar att en av receptorerna i Frizzled-familjen, Frizzled 5, skulle kunna angripas med läkemedel på ett liknande sätt som histamin-, adrenalin- eller dopaminreceptorer. Gunnar Schulte har lett forskningen, som skett i samarbete med Uppsala universitet och SciLifeLab i Sverige samt forskare i Tyskland och Kanada. Forskarna presenterar även en ny metod som kan användas för screening av substansbibliotek i jakten på nya läkemedelsmolekyler.

– Det här öppnar helt nya möjligheter och koncept för att utveckla läkemedel mot cancer, fibros och hjärt-kärlsjukdomar genom att använda Frizzled-receptorer som terapeutiskt mål, säger Shane Wright, doktorand i Gunnar Schultes forskargrupp vid Karolinska Institutet och försteförfattare till studien.

Snabb teknikutveckling

Kartläggningen av G-proteinkopplade receptorer belönades med Nobelpriset i kemi år 2012. Under de senaste åren har det skett en teknikutveckling som möjliggjort bättre insyn i hur G-proteinkopplade receptorer och andra receptorer på cellernas yta aktiveras och vilka processer som sedan sätts igång inuti cellen. Sådan information kan vara avgörande för utvecklingen av nya läkemedel.

– Anledningen till att det inte finns några läkemedelsmolekyler riktade mot Frizzled-receptorer är att just dessa mekanismer inte är klarlagda i detalj. Det vill vi ändra på, säger Gunnar Schulte.

Forskningen finansierades av Karolinska Institutet, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Novo Nordisk Fonden, Knut & Alice Wallenbergs Stiftelse, Engkvists Stiftelser, Marie Curie ITN WntsApp, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning, Science for Life Laboratory, Deutsche Forschungsgemeinschaft och Canadian Institute for Health Research.

Publikation

”FZD5 is a Gαq-coupled receptor that exhibits the functional hallmarks of prototypical GPCRs”
Shane C. Wright, Maria Consuelo Alonso Cañizal, Tobias Benkel, Katharina Simon, Christian Le Gouill, Pierre Matricon, Yoon Namkung, Viktoria Lukasheva, Gabriele M. König, Stéphane A. Laporte, Jens Carlsson, Evi Kostenis, Michel Bouvier, Gunnar Schulte och Carsten Hoffmann
Science Signaling, online 4 december 2018, doi: 10.1126/scisignal.aar5536

Cell- och molekylärbiologiFarmakologiProteiner