Läkemedel mot urinproblem kopplas till åderförkalkning hos möss

Publicerat 2019-05-13 21:00. Uppdaterat 2019-05-13 21:00
Yihai Cao. Foto: Ulf Sirborn.
Yihai Cao. Foto: Ulf Sirborn.Yihai Cao. Photo: Ulf Sirborn. 

Ett läkemedel som används för att behandla överaktiv urinblåsa kan påskynda åderförkalkning hos möss. Det visar forskare vid Karolinska Institutet i en studie i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS. Resultaten tyder enligt forskarna på att läkemedlet i vissa fall skulle kunna öka risken för hjärtkärlsjukdom och stroke även hos människor.

Läkemedel som är utvecklade för att behandla en viss sjukdom kan även ha andra effekter på kroppen. Nu visar forskare vid Karolinska Institutet, i samarbete med forskare vid Shandong University i Kina, att ett läkemedel som används för behandling av överaktiv urinblåsa kan kopplas till ateroskleros; även kallat åderförkalkning eller åderförfettning.

Läkemedelssubstansen heter mirabegron och verkar muskelavslappnande på urinblåsan genom att aktivera det sympatiska nervsystemet i hjärnan. I en studie som publiceras i tidskriften PNAS visar KI-forskarna att substansen även påverkar fettvävnaden hos möss. Hos möss som fick läkemedlet aktiverades det så kallade bruna fettet och vitt fett omvandlades till brunliknande fett. Djuren fick doser motsvarande de som ges till människor.

Ökad risk för hjärtkärlsjukdomar

I studien gav forskarna läkemedlet till möss som saknar vissa transportmolekyler för blodfettet kolesterol och därmed fungerar som djurmodeller av arteroskleros (mössen hade förändringar i genen för proteinet ApoE eller i receptorn för lipoproteinet LDL). Mirabegron visade sig då påskynda tillväxten av aterosklerotiska plack, som kan orsaka hjärtinfarkt och hjärnblödning. Placken blev också mindre stabila. 

Behandlingen med mirabegron ökade produktionen av kolesterol hos mössen och ökade nivåerna av lipoproteinerna LDL och VLDL som är transportmolekyler för kolesterol. Dessa förändringar var beroende av den fettnedbrytning, lipolys, och värmeproduktion som sker när brunt fett aktiveras.

– Vi kopplar det här läkemedlet, genom mekanismen i brunt fett, till ateroskleros och därigenom potentiellt ökad risk för hjärtkärlsjukdomar eller tillstånd som stroke som påverkar blodflödet i hjärnan, säger studiens huvudförfattare Yihai Cao, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet.

Uppmanar till försiktighet

Studien är gjord på möss och resultaten kan därför inte överföras direkt till människor. Men mot bakgrund av en nyligen publicerad studie som visar att mirabegron kan aktivera brunt fett hos människor, anser Yihai Cao att det redan nu finns anledning att höja ett varnande finger.

– Patienter med hjärtkärlsjukdom eller ateroskleros bör vara försiktiga med att använda det här läkemedlet eftersom det potentiellt kan påskynda tillväxten av plack och öka plackens instabilitet. Personer med mutationer som gör att kroppen har svårt att göra sig av med LDL – det så kallade onda kolesterolet – kan vara särskilt känsliga eftersom läkemedlet ökar nivåerna av LDL i blodet, säger Yihai Cao.

Han poängterar dock att detta måste valideras i kliniska studier på människor. Ungefär 1 av 300-500 personer har mutationer i genen LDLR som kodar för LDL-receptorproteinet, vilket normalt tar bort LDL från blodcirkulationen.

Forskningen har finansierats med anslag från det Europeiska forskningsrådet (ERC), Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Barncancerfonden, Karolinska Institutet, Torsten Söderbergs stiftelse, Maud och Birger Gustavssons stiftelse, Novo Nordisk Foundation, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse samt en rad kinesiska forskningsfinansiärer (se den vetenskapliga artikeln för en komplett förteckning).

Publikation

“Bladder drug mirabegron exacerbates atherosclerosis through activation of brown fat-mediated lipolysis”.
Wenhai Sui, Hongshi Li, Yunlong Yang, Xu Jing, Fei Xue, Jing Cheng, Mei Dong, Meng Zhang, Huazheng Pan, Yuguo Chen, Yunjian Zhang, Qingjun Zhou, Weiyun Shi (史伟云), Xinsheng Wang, Han Zhang, Cheng Zhang, Yun Zhang, och Yihai Cao.
PNAS, online 13 maj 2019, doi: 10.1073/pnas.1901655116.