Novel mechanisms of atherosclerotic plaque (in)stability governed by smooth muscle cells

This page in English

Projektledare

Forskarassistent

Ljubica Perisic

Enhet: Kärlkirurgi
E-post: Ljubica.Perisic@ki.se
Forskarassistent vid Institutionen för molekylär medicin och kirurgi

Doktorander

Doktorand

Urszula Rykaczewska

Enhet: Kärlkirurgi
E-post: urszula.rykaczewska@ki.se

Doktorand

Till Seime

Enhet: Kärlkirurgi
E-post: till.seime@ki.se

Doktorand

Eva Karlöf

Enhet: Kärlkirurgi
E-post: Eva.Karlof@ki.se

Doktorand

Bianca Suur

Enhet: Kärlkirurgi
E-post: bianca.suur@ki.se

Ostabila åderförkalkningsplack orsakar emboli och stroke. Under atherogenes svarar kontraktila glattmuskelceller på ackumulering av lipider och inflammation och aktiveras till en sekretorisk/replikerande fenotyp som involverar intimal remodeling och plack fibrosa kappan bildning. Quiescent glattmuskelceller uttrycker en unik repertoar av markörer, inklusive glattmuskelaktin, mest förknippad med akto-myosincytoskeletten. Dessa markörer är nedreglerade i aktiverade glattmuskelceller och undertrycks permanent i fibrosa kappan, medan de återkommer i vaskulära reparationsprocesser (intimal hyperplasi). Distinkta egenskaper hos glattmuskelceller i plackmiljö bestäms av de omgivande inflammatoriska- och lipid-mediatorer såväl som kalciumdepositer och kan i sista hand inducera deras transdifferentiering i andra celltyper och begränsa deras förmåga att upprätthålla plackstabilitet. För närvarande finns det inga känsliga markörer att avgränsa de tidiga förändringarna i glattmuskelceller-fenotypen, ett problem som studeras av både oss och andra. Baserat på detta är våra forskningsmål att:

  1. Finna ny information om molekyler och vägar som reglerar glattmuskelceller-funktion vid ateroskleros
  2. Undersök dessa molekyler med ett integrerat systematisk metod
  3. Översätt några kandidater för utveckling av plackstabiliserande terapier, diagnostiska protokoll eller imaging-modaliteter som syftar till tidig upptäckt av sårbara plack och patienter.

För att uppnå detta har vi organiserat ett arbetsflöde baserat på 1) upptäckt genom att korrelera kliniska parametrar till djupa storskaliga molekylära profiler av plackvävnad och plasma från en biobank av patienter som genomgår operation för carotid ateroskleros (BiKE), kombinerat med 2) funktionell och mekanistiska studier i murina/zebrafiskmodeller av kärlsjukdom och cellkultur följt av 3) replikering i oberoende kardiovaskulära kohorter och offentliga resurser. Det unika inslaget i detta projekt ligger i inträde från humandata genom mining för molekylära prediktorer av instabil atherom. Detta projekt kommer att göra det möjligt för oss att förstå hur glattmuskelceller-aktivering påverkas av och i sin tur modulerar den lokala miljön som leder till plackbrott, vilket öppnar möjligheter till förbättrad terapi eller diagnostisk bildbehandling för att förhindra komplikationer av ateroskleros.