mPGES1 vid kronisk reumatisk inflammation

Projektbeskrivning

Bakgrund

Prostaglandin (PG) E2 utgör den mest förekommande prostaglandinen vid inflammation och har i många studier visats starkt kopplad till uppkomst och allvarlighetsgrad av inflammation. Mikrosomalt PGE syntas (mPGES1) spelar en viktig roll för uppregleringen av PGE2 syntesen vid inflammation. Enzymet omvandlar PGH2 som bildas från arakidonsyra av cyclooxygenas till PGE2. Vi har visat att mPGES1 syntas är signifikant uttryckt i ledhinnans celler hos patienter med reumatoid artrit och i inflammatoriska celler i muskelvävnad hos patienter med polymyosit och dermatomyosit. Behandling av reumatoid artrit med TNFalfa blockare eller myosit med konventionell immunosuppressiv behandling, påverkar inte uttrycket av mPGES1 i de inflammatoriska cellerna. Våra resultat föreslår att kombination av anti-reumatiska behandling med framtida läkemedel som blockerar mPGES1 vore fördelaktigt.

Kunskapen om inducering och reglering av mPGES1 är begränsad. Därutöver återstår det att se hur selektiv hämning av mPGES1 i samband med inflammation påverkar nedströms mekanismer som prostaglandinprofil och andra inflammatoriska effektorsystem.

Övergripande mål

Jag vill nu vidare utvärdera mekanismerna bakom uppregleringen av PGE syntas-1 vid reumatiska sjukdomar samt effekter av selektiv PGE-syntashämning på nedströms patogeniska mekanismer.

Arbetsplan ch metoder

Jag använder tre olika forskningsmetoder: in vitro inflamatoriska modeller som synovial fibroblaster och celler från ledvätska; försöksmodeller i knock-out möss med genen för mPGES1 utslagen; undersökning av biopsimaterial från patienter före och efter anti-reumatiska behandling.

I detta forskningprojekt kommer jag att utvärdera de molekulara mekanismerna bakom induceringen av mPGES1 . Jag vill också studera regleringen av mPGES1 transkription och mRNA stabilitet i celler från ruematiska leder. Jag studerar även om genetisk variation i mPGES1 genen kan öka risken för utveckling av reumatism och behandlingsresultat. Vi analyserar biopsimaterial från patienter och studerar bildning av prostaglandiner med biokemiska och immunkemiska metoder. Jag använder djurmodeller (mPGES-1 -/- möss) för att studera effekter av selektiva PGE syntas hämmare på bildning av prostaglandiner, funktionell aktivitet och nedströms genuttryck i de inflammatoriska cellerna.

Finansiering

Reumatikerförbundet
Svenska Läkaresällskapet
Ulla och Gustaf af Ugglas fond
Konung Gustav V 80-års fond

Fem utvalda publikationer