Kroniska inflammatoriska ledsjukdomar

Rheumatology Translational Research

Vi riktar in oss på att förstå hur gener, omgivningsfaktorer och levnadsvanor kan interagera och leda till första tecken på autoimmun sjukdom utanför lederna (såsom i slemhinnor och immunsystemet) för att bara senare orsaka kronisk ledinflammation och skada. Vi vill förstå varför – och framförallt när- uppstår sjukdomen. Idag fokuserar reumatologer på att sätta en diagnos och behandla relativ sent, när ledinflammationen redan har utvecklats. Vi vill nu ändra det till at kunna ingripa tidigare i sjukdomsförloppet. Bland många andra autoimmuna sjukdomar, är RA den enda sjukdomen där de olika stegen (från igångsättning av en autoimmun reaktion till utveckling av autoimmun sjukdom) är karaktäriserade i detalj. Därmed ges unika möjligheter att pröva strategier för förebyggande av sjukdomsutveckling.

Nya resultat från vår grupp har bidragit till en ny hypotes för RA utveckling som börjar med brytande av tolerans i slemhinnorna, fram för allt i lungorna. Enligt denna hypotes, luftföroreningar, så som rökning, orsakar en modifiering av proteiner, så kallad citrullinering, som i mottagliga individer leder till aktivering av immun systemet med bildning av autoantikroppar, så kallade antikroppar mot citrullinerade proteiner (ACPA). Dessa immunreaktioner förstärkas under flera år och kan sedan gradvis orsaka smärta och ledinflammation. Vår nuvarande arbetshypotes är att denna gradvisa utvecklingen drivs fram av ACPA. Vi har visat att osteoklaster är beroende av protein citrullinering (samma process som den som förekommer i rökningsutsatta slemhinnorna) och uttrycker citrullinerade proteiner på deras cellytan. ACPA kan därför binda till osteoklaster med vidare osteoklast aktivering och interleukin (IL)-8 frisättning. Detta leder till benförlust, smärta och subklinisk inflammation. Vi siktar nu på att vidare utveckla denna hypotes med att testa effekten av antikroppar renade från patienter i olika cell- och djurmodeller. Vi har också tagit första steget mot kliniska studier och initierat en dubbel-blind placebo-kontrollerad studie med osteoklast-blockerande läkemedel för att behandla smärta och förebygga artritutveckling hos individer som bär på ACPA och har en hög risk att utveckla RA.

Vårt arbete kommer att bidra till:

1. Detaljkunskap om mekanismer för sjukdomsprogression som kan ge nya behandlingsmål för RA,
2. Förbättrad identifiering av personer med risk att utveckla RA samt upptäckande av nya biomarkörer för sjukdomsutveckling som kan vara av stor betydelse för val av behandling vid rätt tid och med rätt läkemedel,
3. Utveckling av nya djurmodeller som bättre speglar sjukdomsutvecklingen som kan användas för att prova nya behandlingsmöjligheter och
4.  Mer specifik och tidig behandling som kan ge möjligheten till sjukdomsprevention.

Members

Bence Rethi, PhD, associate professor

Karin Lundberg, PhD, asociale professor

Aleksandra Antovic, MD, PhD, associate professor

Aase Hah Hensvold, MD, PhD, senior postdoc

Katerina Chatzidionysiou, MD, PhD, senior postdoc

Erik af Klint, MD, PhD senior resercher

Heidi Wähämaa, PhD, lab manager

Meng Sun, PhD, lab coordinator

Akilan Krishnamurthy, PhD, lab coordinator

Vijay Joshua, PhD, senior postodoc

Koji Sakuraba, MD, PhD, postdoc

Alexandra Circiumaru, MD, PhD student

Malena Loberg Haarhaus, MD, PhD student

Yogan Kisten, MSc, PhD student

Charlotte de Vries, BSc, PhD student

Marianne Engström, lab engineer

Malin Bodin, research nurse

Sofia Geschwind, research nurse

Selected publications

Anticitrullinated protein antibodies facilitate migration of synovial tissue-derived fibroblasts.
Sun M, Rethi B, Krishnamurthy A, Joshua V, Circiumaru A, Hensvold AH, et al
Ann. Rheum. Dis. 2019 12;78(12):1621-1631

Mechanisms leading from systemic autoimmunity to joint-specific disease in rheumatoid arthritis.
Catrina AI, Svensson CI, Malmström V, Schett G, Klareskog L
Nat Rev Rheumatol 2017 Feb;13(2):79-86

The immunopathogenesis of seropositive rheumatoid arthritis: from triggering to targeting.
Malmström V, Catrina AI, Klareskog L
Nat. Rev. Immunol. 2017 01;17(1):60-75

How well do ACPA discriminate and predict RA in the general population: a study based on 12 590 population-representative Swedish twins.
Hensvold AH, Frisell T, Magnusson PK, Holmdahl R, Askling J, Catrina AI
Ann. Rheum. Dis. 2017 Jan;76(1):119-125

Signs of immune activation and local inflammation are present in the bronchial tissue of patients with untreated early rheumatoid arthritis.
Reynisdottir G, Olsen H, Joshua V, Engström M, Forsslund H, Karimi R, et al
Ann. Rheum. Dis. 2016 09;75(9):1722-7

Identification of a novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying rheumatoid arthritis-associated autoantibody-mediated bone loss.
Krishnamurthy A, Joshua V, Haj Hensvold A, Jin T, Sun M, Vivar N, et al
Ann. Rheum. Dis. 2016 Apr;75(4):721-9

Mechanisms involved in triggering rheumatoid arthritis.
Catrina AI, Joshua V, Klareskog L, Malmström V
Immunol. Rev. 2016 Jan;269(1):162-74

Shared immunological targets in the lungs and joints of patients with rheumatoid arthritis: identification and validation.
Ytterberg AJ, Joshua V, Reynisdottir G, Tarasova NK, Rutishauser D, Ossipova E, et al
Ann. Rheum. Dis. 2015 Sep;74(9):1772-7

Environmental and genetic factors in the development of anticitrullinated protein antibodies (ACPAs) and ACPA-positive rheumatoid arthritis: an epidemiological investigation in twins.
Hensvold AH, Magnusson PK, Joshua V, Hansson M, Israelsson L, Ferreira R, et al
Ann. Rheum. Dis. 2015 Feb;74(2):375-80

Rheumatoid arthritis.
Klareskog L, Catrina AI, Paget S
Lancet 2009 Feb;373(9664):659-72