NyheterForskning

Ursprungsceller för bröstcancer identifierade

Publicerat 2016-11-01 11:44. Uppdaterat 2016-11-01 11:45This page in English

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos såväl svenska kvinnor som hos kvinnor globalt. Det är sedan länge känt att det finns flera former av bröstcancer: Luminala tumörer består huvudsakligen av celler som liknar dem som återfinns i mjölkgångarnas inre skikt (luminala brösepitelceller). Andra cancertyper har celler som mer liknar det yttre cellskiktet i körtelgångarna (basala celler).

Man tror att utvecklingen av dessa olika tumörformer initieras av mutationer i vävnadsstamceller. De särskiljande egenskaperna hos olika typer av vävnadsstamceller och deras tumörbildande förmåga är ofullständigt kända.

I en ny studie, publicerad i tidskriften Nature Cell Biology, beskriver forskare vid Karolinska Institutet populationer av basala och luminala vävnadsstamceller. Dessa bidrar till normal bröstkörtelutveckling och fungerar som ursprungsceller, för framför allt luminal bröstcancer.

De nyligen upptäckta cellerna uttrycker Lgr6, ett receptorprotein på cellytan, som vanligtvis förknippas med stamceller i hårsäck, hud, lunga och tunga.

En markör för vävnadsstamceller i bröstkörteln

Leander Blaas och Rune Toftgård finns vid Institutionen för Biovetenskaper och Näringslära vid Karolinska Institutet i Huddinge. De har i studien arbetat tillsammans med forskare från The Crick Institute i London. Syftet har varit att isolera och analysera Lgr6-uttryckande celler under normal bröstkörtelutveckling och vid tumöruppkomst.

Genom att använda genetiskt modifierade möss, där de aktuella cellerna märktes med ett fluorescerande protein, kunde forskarteamet visa att Lgr6+-celler växer till under puberteten och hjälper till att bygga upp bröstvävnaden. När bröstkörteln är fullt utvecklad verkar Lgr6+-cellerna upphöra att spela en aktiv roll i bibehållandet av bröstepitelet.  Men förvånande nog återaktiveras dessa celler under graviditeten och hjälper då till att bilda de mjölkproducerande strukturerna (alveolerna). Även om Lgr6-uttryckande celler bara utgör två till fyra procent av alla bröstkörtelns epitelceller, så bidrar deras dotterceller väsentligt både till bröstkörtelns utveckling och till dess huvudfunktion: mjölkproduktion.

Krävs för effektiv tumörtillväxt

Parallellt med analysen av Lgr6+-celler under normal utveckling har forskarna undersökt om mutationer i dessa celler skulle kunna leda till uppkomst av bröstkörteltumörer. När forskarna framkallade två olika kombinationer av mutationer i dessa celler utvecklades luminala brösttumörer i de genmodifierade försöksmössen. Det visar att de ovanliga Lgr6+-cellerna kan fungera som potenta ursprungsceller för bröstcancer. Forskarna spårade också Lgr6-uttryckande celler och deras dotterceller hos olika försöksmöss med basal- och luminal bröstcancer. Dessa experiment avslöjade en viktig roll för Lgr6+celler vid utveckling och tillväxt av luminala bröstkörteltumörer. När forskarna eliminerade Lgr6+-celler hos ett försöksdjur med luminal bröstcancer uppstod tumörer senare. De var också av mindre storlek och mindre aggressiva.

– Lgr6+-celler finns bara i ett lågt antal men kan ändå vara ett ursprung för luminal tumörtillväxt och starkt påverka cellsammansättningen i tumören. I nästa skede vill vi genomföra en mer detaljerad molekylär kartläggning av de här cellerna i normala bröstkörtlar och tumörer. Vanligtvis används breda och icke specifika markörer för att isolera tumörbildande celler. Genom att använda Lgr6 som en markör har vi nu möjligheter att bättre karaktärisera sådana celler och studera deras egenskaper, säger Leander Blaas, en av studiens huvudförfattare.

Lgr6-receptorn uttrycks i uppskattningsvis 50 procent av bröstcancerfallen hos människor, och förekomst av Lgr6 har föreslagits vara kopplad till minskad patientöverlevnad. Därmed kan den nu vunna kunskapen om Lgr6-uttryckande celler och deras egenskaper även bidra till förståelse och utveckling av nya behandlingsstrategier för bröstcancer hos människa.

Arbetet vid Karolinska Institutet har genomförts med bidrag från Cancerfonden, Vetenskapsrådet, EU:s Marie Curie program och Wenner-Gren Stiftelserna.

Publikation

"Lgr6 labels a rare population of mammary gland progenitor cells that are able to originate luminal mammary tumours"

Leander Blaas, Fabio Pucci, Hendrik A.Messal, Agneta B. Andersson, E. Josue Ruiz,Marco Gerling, Iyadh Douagi, Bradley Spencer-Dene, AlexandraMusch, RichardMitter, Leena Bhaw, Richard Stone, Dorothee Bornhorst, Abdul K. Sesay, Jos Jonkers, Gordon Stamp, IlariaMalanchi, Rune Toftgård and Axel Behrens

Nature Cell Biology, publicerad online 31 oktober 2016. DOI:10.1038/ncb3434