NyheterForskning

Oväntad aktör i kroppens försvar mot cancer

Publicerat 2011-11-28 00:00. Uppdaterat 2014-06-19 11:17This page in English

Forskare vid Karolinska Institutet och Universitetet i Köln, Tyskland, har identifierat ett protein som är involverat i en försvarmekanism mot cancer. Det så kallade VCP/p97-komplexet är mest känt för sin roll i proteinnedbrytning och är involverat i viss ärftlig demens och ALS. I en ny studie beskriver forskarna nu hur detta komplex även spelar en roll för regleringen av hur tumörsuppressorn 53BP1 binder till skadat DNA – vilket påvisar en viktig roll för VCP/p97 i kroppens försvar mot cancer.

DNA-skador är potentiellt mycket farliga och kopplade till utvecklandet av cancer. Eftersom DNA-skador är oundvikliga är våra celler utrustade med sofistikerade försvarsmekanismer som aktiverar olika reparationssystem. Denna process initieras av sensorproteiner som binder direkt till det skadade DNAt och sedan till andra proteiner som ansvarar för att laga skadan. Under de senaste åren har många av dessa proteiner som rekryteras till det skadade DNAt identifierats men mekanismen som bereder väg för att få dit 53BP1 har hittills inte varit klarlagt.

Det förvånande med denna studie, som publicerats i Nature Structural & Molecular Biology, är inte bara den nya aktören i sig men också hur den utför sin uppgift. Genom att följa proteiner i celler som utsatts för DNA-skada fann forskarna att VCP/p97-komplexet tillhör de proteiner som rekryteras till DNA-skador. Detta var oväntat eftersom VCP/p97 framför allt är känt för att vara involverat i nedbrytningen av gamla och uttjänta proteiner. VCP/p97 gör detta genom att nysta upp proteiner så att de kan brytas ner vidare av andra specialiserade enzymer. Denna funktion förklarar även dess roll inom viss ärftlig demens och ALS eftersom denna typ av avfallsproteiner ansamlas just i dessa sjukdomar.

Det visar sig att VCP/p97 gör något liknande vid DNA-skada, men med en helt annan utgång. Studien visar att VCP/p97 underlättar rekrytering av 53BP1 genom att föra bort ett protein som ockuperar den plats där 53BP1 kan binda. Så istället för att nysta upp ett protein för att förbereda det för nedbrytning, drar VCP/p97 nu undan ett protein för att bereda väg för 53BP1 till det skadade DNAt. Forskarna visar också att nematoder – en typ av mask – som har mindre av detta komplex är mycket känsliga för DNA-skada vilket understödjer vikten, och den evolutionärt bevarade rollen, för VCP/p97 inom kontroll av DNA skada. Denna nya mekanism för att rekrytera ett protein genom att föra bort ett annat som är i vägen belyser hur 53BP1 finner sin väg till DNA-skadan. En viktig fråga som återstår är ifall VCP/p97 spelar en liknande roll i andra processer.

Publikation

The AAA-ATPase VCP/p97 promotes 53BP1 recruitment by removing L3MBTL1 from DNA double-strand breaks.
Acs K, Luijsterburg M, Ackermann L, Salomons F, Hoppe T, Dantuma N
Nat. Struct. Mol. Biol. 2011 Nov;18(12):1345-50