NyheterForskning

Molekylär strömbrytare styr självslukande cellers öde

Publicerat 2013-07-18 00:00. Uppdaterat 2014-02-16 19:57This page in English

I en ny studie, som publiceras i tidskriften Nature, presenterar forskare en tidigare okänd mekanism som styr om cellen dör eller överlever autofagocytos, en process som kan liknas vid att cellen äter upp delar av sig själv. Upptäckten kan öppna upp för nya möjligheter att påverka processen, som är inblandad i en mängd olika sjukdomstillstånd.

Studien kom till genom ett samarbete mellan forskare vid Karolinska Institutet, University of Michigan och University of California San Diego, som ville ta reda på om autofagocytosprocessen kan påverkas av händelser i cellkärnan. Något oväntat upptäckte de att en signalkedja i kärnan fungerar som ett slags molekylär strömbrytare, som styr om cellen dör eller överlever.

Autofagocytos innebär enkelt uttryckt att cellen äter upp delar av sig själv. Processen är ett sätt för cellen att städa undan onormala klumpar av proteiner och göra sig av med skadade organeller, cellens "organ", genom att bryta ned dem. Cellen använder sig även av autofagocytos när den stressas av exempelvis svält för att håla sig vid liv till dess att omständigheterna förbättras. I första hand kan autofagocytos därför skydda cellen, men autofagocytos kan också bidra till att cellen dör. Det har dock inte varit känt hur valet mellan död och överlevnad styrs.

Autofagocytos spelar en roll i många sjukdomsprocesser, som cancer, diabetes, fetma, hjärt-kärlsjukdomar, tillstånd med kronisk inflammation, alzheimers och parkinsons. Processen är även inblandad i fysiologisk anpassning vid träning, immunsystemets utveckling och åldrandet.

– Med tanke på autofagocytosprocessens roll vid sjukdomar hos människa, är det bara att välja en sjukdomsmodell och testa om det är fördelaktigt att påverka det nya signalnätverket som vi kartlagt, säger Bertrand Joseph vid institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet, en av forskarna som har lett studien.

Fram till nu har autofagocytos främst ansetts vara en process i cellens cytoplasma. Den aktuella studien kan ställa synen på autofagocytosprocessen på ända, eftersom resultaten tyder på att händelser i cellkärnan spelar en avgörande roll i att styra utfallet när processen startat. Inne i cellkärnan är DNA packat genom att det är rullat kring så kallade histonproteiner. Olika enzymer kan fästa kemiska grupper, acetylgrupper, på histonproteiner. Sådan histonmodifiering är en typ av epigenetisk reglering, som kan påverka genuttrycket utan att den genetiska sekvensen i DNA har ändrats. Modifieringen av histonproteiner är en dynamisk process, eftersom vissa enzymer sätter dit acetylgrupperna och andra enzymer tar bort dem.

Forskarna undersökte hur utfallet av autofagocytosprocessen påverkas av acetyleringen av histon H4. Under autofagocytos minskade acetylering av histon H4, vilket ledde till minskat uttryck av autofagocytos-relaterade gener. Om den här specifika histonmodifieringen blockerades dog de autofagocyterande cellerna.

– Våra fynd öppnar upp nya möjligheter för att påverka autofagocytosprocessen, säger Bertrand Joseph.

De involverade forskargrupperna vid Karolinska Institutet har fått finansiering för studien från Barncancerfonden, Cancerfonden, Vetenskapsrådet och Cancerföreningen i Stockholm.

Publikation

The histone H4 lysine 16 acetyltransferase Hmof regulates the outcome of autophagy
Jens Füllgrabe, Melinda A. Lynch-Day, Nina Heldring, Wenbo Li, Robert B. Struijk, Qi Ma, Ola Hermanson, Michael G. Rosenfeld, Daniel J. Klionsky, and Bertrand Joseph
Nature, AOP 17 July 2013, doi: 10.1038/nature12313