Diabetes och dess komplikationer

This page in English

Kerstin Brismar har övergripande ansvar för kliniska studier, epidemiologiska och behandlingsstudier samt studier av orsak och prevention av diabeteskomplikationer. Hon är ansvarig för studierna kring IGF-1 systemet som riskmarkör för typ 2 diabetes, hjärt- kärlsjukdom samt diabeteskomplikationer. 

Professor, senior

Kerstin Brismar

Enhet: Tillväxt & metabolism
E-post: Kerstin.Brismar@ki.se

Institutionen för molekylär medicin och kirurgi
Karolinska Institutet
Karolinska Universitetssjukhuset Solna, L1:00
171 76 Stockholm
Besöksadress: Rolf Luft Centrum, L1:00

Kerstin Brismars forskning har fokuserats på både regleringen av tillväxtfaktorer och diabeteskomplikationer speciellt har hon intresserat sig för reglering av IGF- IGFBP-systemet, oxidativ stress och cellulära effekter av högt glukos. Studierna kring IGFBP-1 har resulterat i att detta protein som bildas i levern och styrs framförallt av insulin har blivit en viktig metod för att diagnostisera malnutrition, insulinkänslighet och betacellsfunktion samt viktig riskmarkör för att utveckla typ 2 diabetes, diabeteskomplikationer och metabola syndromet senare i livet. Det är också en viktig metod för att diagnostisera om en patient med typ 2 diabetes behöver insulin eller skulle kunna klara sin diabetes med effektiv livsstilsförändring. Studier på IGF-1 har visat att detta protein är viktig markör för tillväxthormon och 1:a fas insulinfrisättning vid glukosbelastning samt indikator på nutritionsstatus och anabolism/katabolism.

Viktiga faktorer som påverkar risk för diabeteskomplikationer är transkriptionsfaktorn HIF-1 alfa och tillväxtfaktorn VEGF, bägge dessa proteiner kan stimuleras av IGF-1. HIF-1 alfa och fria radikaler ökar produktionen av IGFBP-1, vilket påverkar aktiviteten av IGF-1. IGFBP-1 har också egna effekter via aktivering av en integrin receptor, bla påverkas proliferation och cellmigration som har betydelse för arterosklerosutveckling och huruvida plaque i kärlväggen är stabila eller instabila och därmed risk för stroke och hjärtinfarkt.

Under de senaste 25 åren har hon studerat orsaken bakom diabeteskomplikationer och har visat att högt glukos orsakar lokal hypoxi i vävnaden genom att påverka blodflödet och kapillärläckage. Dessutom orsakar högt glukos tillväxtfaktorresistens hos fibroblaster och endothelceller, vilket har betydelse för bl a sårläkning. Gruppen har också visat att glukos hämmar hypoxiinducerad HIF-1 alfa aktivitet och orsakar oxidativ stress genom att öka produktion av fria radikaler, vilket bidrar till försämrad sårläkning, även neuropati och njursvikt vid diabetes. Behandling med hyperbar syrgas, och låg-molekylärt heparin, som ökar lokal syrgaskoncentration och blodflöde, förbättrar sårläkningen med 70% färre amputationer. Dessa behandlingar samt behandling med antioxidanter, återställer den normala tillväxtsvaret hos fibroblaster tagna från patienter med diabetes. I studier på diabetiska djurmodeller leder stabilisering av HIF-1 alfa aktiviteten till normalisering av sårläkning. Lokalbehandling med lipidlösliga antioxidanter har avsevärt förbättrat sårläkningen i dessa djurmodeller. Inte bara sårläkningen normaliseras utan även njurskada och nervskador kan förebyggas om diabetiska djurmodeller behandlas med lipidlösliga antioxidanter som neutraliserar de fria radikalerna. Även behandling med HIF-1 alfa har visat sig neutralisera de fria radikalerna, vilket kan vara en förklaring till de positiva effekterna förutom förbättrad adaptionen till syrebrist vid diabetes. Både hypoxi och insulinbrist leder till ökad produktion av IGFBP-1, vilket visar sig öka risken för senkomplikationer vid diabetes (t ex neuropati, fotsår och mikrovaskulära komplikationer).

Kerstin Brismar är ansvarig för forskningen kring genetiska faktorer bakom diabeteskomplikationer framförallt diabetesnefropati (njurskada), vilket har en stark ärftlig komponent. Gruppen har under åren visat på ett flertal gener som ökar risken för resp skyddar mot diabetesnefropati. Mekanistiska studier pågår för att förklara detta.

Då man vid diabetes har försämrad adaptation till ökad produktion av fria syreradikaler och inte har tillräckligt aktivt antioxidant försvar arbetar gruppen på att utveckla nya substanser/mediciner som kan öka kroppens eget antioxidantförsvar, vilket förefaller mer effektivt än att tillföra antioxidanter utifrån som medicin eller via kosten. Då kosten har stor betydelse för reglering av blodsocker pågår även studier avseende olika måltidskompositioner, av fruktos och suckros och periodisk fasta på insulinproduktion, insulinkänslighet, socker- och fettmetabolism, inflammation och oxidativ stress. Detta görs för att förstå mekanismerna bakom födans betydelse för sockerkontrollen och utveckling av komplikationer, och för kunna ge patienterna bättre råd.

Pågående forskning

Arbetet är koncentrerat på betydelsen av oxidativ stress, störd IGF-IGFBP aktivitet samt oförmåga att adaptera till hypoxi och ökning av fria radikaler som orsak till diabeteskomplikationer. Hypotesen är att alla komplikationer är kopplade till dessa störningar och således kan förklara såväl utveckling av neuropati, nefropati, endotheldysfunktion som kroniska svårläkta sår. I detta ingår arbetet att utveckla droger, polyisoprenoida epoxider för att inducera endogen antioxidant syntes/aktivitet. Gruppen har samarbete med flera framstående laboratorier och universitet i Danmark, England, Italien, Polen, Kina, USA samt med andra forskargrupper på Karolinska Institutet och Stockholms Universitet. Cirka 30 personer arbetar i forskargruppen.

Projektledare

Project leaders Area of research
Gustav Dallner Drug development and Coenzyme Q research
Christina Bark Regulated membrane fusion
Sergiu-Bogdan Catrina  Mechanisms underlying diabetes complications
Harvest F Gu Genetic and functional analyses in diabetes, obesity and diabetic complications 
Jacob Grünler  Inflammatory processes in development of atherosclerosis in diabetics 
Magnus Bentinger Synthesis of new compounds with the ability to stimulate the endogenous antioxidant defense
 Michael Tekle Development of methods to determine lipid, protein and DNA oxidation. Study of biological effects of new drugs with antioxidant properties. 
Neda Rajamand Ekberg Clinical studies of different composites of meals in type 1- and type 2-diabetes. Clinical studies on PCOS in type 1 diabetes.
Michael Alvarsson Clinical studies on β-cell rest and the HPA-axis on metabolic control in diabetic, clinical studies on the effects of physical activities in patients with type 2-diabetes. Clinical studies on PCOS in type 1-diabetes.
Marie Degerblad  Clinical studies on the effects of physical activities in patients with type 2-diabetes.

Länkar

EU seminarium

Kerstin Brismar deltog i Europaparlamentets seminarium "Women Health & Food - Can we do more to meet the challenges of diabetes and heart diseases?" i november 2012. Här i ett samtal med Anna Maria Corazza Bildt.