Karakterisering/betydelse av prostaglandiner vid inflammation

Projektbeskrivning

Bakgrund

Arakidonsyra omvandlas av cyklooxygenas (Cox)-1 eller Cox-2 till prostaglandin (PG) H2. Ickesteroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs) hämmar aktiviteten hos dessa enzymer. PGH2 i sin tur utgör substrat för terminala PG syntaser och de huvudsakliga prostaglandinerna utgörs av PGE2, PGD2, PGF2-alfa, prostacyklin (PGI2) och tromboxan (TxA2). PGE2 är den viktigaste förekommande prostaglandinen vid inflammation.

Vad gäller omvandlingen av PGH2 till PGE2 finns tre karakteriserade enzymer varav endast mPGES1 är inducerbart och kopplat till en rad patologiska tillstånd såsom kronisk och akut inflammation, smärta, feber, ateroskleros, stroke, anorexi och cancer.

Övergripande mål

Vi vill utröna betydelsen av arakidonsyra vid kronisk inflammation.

Arbetsplan och metoder

I samarbete med NovaSAID AB utvecklar vi nu mPGES1 hämmare. Vi studerar effekter av mPGES1 hämning i olika djurmodeller för artrit samt i olika in vitro system. Hos patienter med reumatoid artrit och myosit har vi visat att enzymet är överuttryckt i ledhinna respektive muskler och att behandling med TNF hämmare eller orala steroider inte påverkar uttrycksgraden av mPGES1. Således, vad gäller dessa sjukdomar kvarstår den överuttryckta PGE2-vägen efter behandling tillsammans med kliniskt relevanta symtom vilket skapar spelrum för nya behandlingsstrategier med framtida PGE-syntas hämmare.

Vi studerar även struktur-funktionssamband med syfte att bättre förstå enzymets katalytiska mekanismer och aktiva ytor för substrat och hämmare. Nyligen lyckades vi bestämma kristallstrukturen för mPGES1. Strukturen kommer att hjälpa oss tolka resultat där enskilda aminosyror utvärderas för deras funktion med avseende på katalys och substrat/hämmarbindning. Strukturen används även för att optimera effekten av ledsubstanser.

Inom forskargruppen är vi intresserade av att applicera masspektromteriska metoder för proteinanalyser. Vi har nyligen beskrivit en metod som möjliggör relativ kvantifiering av både lösliga och integrala membranproteiner. Bland de projekt vi driver ingår att identifiera antigen för olika autoantikroppar vid RA, myosit och SLE. Ett annat mycket intressant projekt är att identifiera peptider bundna till klass II transplanationsantigen (HLA-D). Identifiering av endogena antigener kan ge bättre förståelse för uppkomsten av autoimmunitet och i förlängningen möjliggöra nya behandlingsstrategier.

Samarbeten

Institutionen för Medicin; Medical Biochemistry and Biophysics; Environmental Medicine; and Biosciences at Novum. NovaSAID AB.

Finansiering

  • SAMPOST Vinnova
  • NovaSaid AB
  • FoUU
  • KID

Forskargruppen

Bild på de flesta gruppmedlemmarna. Från vänster: Per-Johan Jakobsson, Narasimha Rao Uda (student), Elena Ossipova, Lili Gong (student), Hanna Eriksson, Sven Pawelzik, Marina Korotkova, Patric Leclerc.

Grupphandledare

Per-Johan Jakobsson

Handledare

Marina Korotkova

Doktorand

Hanna Eriksson

Doktorand

Karina Gheorghe

Doktorand

Patric Leclerc

Doktorand

Sven Pawelzik

Postdoktor

Elena Ossipova

Fem utvalda publikationer

Structural basis for induced formation of the inflammatory mediator prostaglandin E2.
Jegerschöld C, Pawelzik S, Purhonen P, Bhakat P, Gheorghe K, Gyobu N, et al
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008 Aug;105(32):11110-5

Quantitative membrane proteomics applying narrow range peptide isoelectric focusing for studies of small cell lung cancer resistance mechanisms.
Eriksson H, Lengqvist J, Hedlund J, Uhlén K, Orre L, Bjellqvist B, et al
Proteomics 2008 Aug;8(15):3008-18

Membrane prostaglandin E synthase-1: a novel therapeutic target.
Samuelsson B, Morgenstern R, Jakobsson P
Pharmacol. Rev. 2007 Sep;59(3):207-24

Effects of immunosuppressive treatment on microsomal prostaglandin E synthase 1 and cyclooxygenases expression in muscle tissue of patients with polymyositis or dermatomyositis.
Korotkova M, Helmers S, Loell I, Alexanderson H, Grundtman C, Dorph C, et al
Ann. Rheum. Dis. 2008 Nov;67(11):1596-602

Effects of antirheumatic treatments on the prostaglandin E2 biosynthetic pathway.
Korotkova M, Westman M, Gheorghe K, af Klint E, Trollmo C, Ulfgren A, et al
Arthritis Rheum. 2005 Nov;52(11):3439-47

 

Sök även på PubMed