Human genetik

Projektbeskrivning


Bakgrund

Mänskliga komplexa sjukdomar kännetecknas av att både miljö och genetiska faktorer har en roll samtidigt som ett viktigt bidrag utgörs av interaktionen mellan gener samt mellan miljö och gener. Förloppet av de flesta sjukdomar av denna typ påverkas genom immunologiska mekanismer, t ex inflammation.

Övergripande mål

Vi vill förstå hur genetiska variationer påverkar utvecklingen och/eller skyddet från de vanligaste komplexa inflammatoriska sjukdomarna.

Arbetsplan och metoder

För att kunna urskilja genetiska delen av sjukdomen utför vi en analys av genetiska markörer i flera loci som tidigare påvisats vara associerade eller kopplade till denna sjukdom, t ex genom metoder som "genome wide SNP scan", "dense mapping of the locus" eller genom användning av "comparative genomics". Tidigare har vi på detta viset undersökt bl.a. rheumatoid arthritis, myositis, SLE, IgA nephropathy, asthma, MCTD, Sjögren's syndrome och multiple sclerosis. Vi undersöker cytokiner, gener för cytokinreceptorer, gener från HLA-komplexet och andra gener som har ett funktionellt samband med immunresponsen. Vi försöker i synnerhet att identifiera de funktionellt viktiga genetiska markörerna som eventuellt påverkar den molekylära strukturen alternativt styr viktiga kontrollfunktioner.

För vissa av dessa markörer genomför vi funktionella genetiska analyser genom att använda mRNA och proteinexpression. I funktionell genetik fokuserar vi bl.a. på hur vanliga genetiska variationer påverkar och stör splicing mekanismer. Sådana mekanismer är en självklar bakgrund för interaktion mellan miljö och genetiska faktorer. Vår expertis innefattar även områden såsom "copy number variations", haplotypanalyser och populationsgenetik, vilket ger oss möjlighet att vidareutveckla förståelsen för rollen av etablerade genetiska faktorer i flera andra etniska grupper och populationer. Dessutom jobbar vi med pharmacogenomik of RA, i synnerhet i relation till MTX och anti-TNF treatment.

Vi bedriver translationell forskning genom tillämpning av kliniska data och utforskning av nya bioinformatiska verktyg.

Betydelse

Förståelsen av sjukdomsmekanismer genom analys av genetiska faktorer kommer att förbättra diagnostisk effektivitet och identifiera nya potentiella mål för behandling av sjukdomen.

Samarbeten

Svenska universitet: Uppsala, Lund, Göteborg, Linköping and Umeå.

Våra största internationella samarbeten sker tillsammans med: The Broad Institute, MIT, Boston, MA; The Feinstein Institute for Medical Research, Manhasset, NY; The Genome Institute of Singapore, Leiden Medical University Centre, Holland; Hanoi State University, Vietnam and Institute for Medical Research, Kuala Lumpur, Malaysia och University of Ohio, Columbus, OH.

Finansiering

Vetenskapsrådet
Reumatikerförbundet
AFA
Autocure, EU medel, 6:e ramen
NIH, National institutes of Health

Forskargruppen

Grupphandledare

Forskare

Leonid Padyukov

Telefon: 08-517 765 60
Enhet: Forskargrupp L Klareskog
E-post: Leonid.Padyukov@ki.se

Maria Seddighzadeh, PhD, forskarassistent
Emeli Lundström, doktorand
Mai Vuong Tuyet, doktorand
Marcus Ronninger, doktorand
Sigrid Lundberg, doktorand
Too Chun Lai, doktorand
Saedis Saevarsdottir, postdoktor

Fem utvalda publikationer

Sök PubMed med Padyukov L

Differential expression of transcripts for the autoimmunity-related human dendritic cell immunoreceptor.
Ronninger M, Eklöw C, Lorentzen J, Klareskog L, Padyukov L
Genes Immun. 2008 Jul;9(5):412-8

Genetic variations in the serotonin 5-HT2A receptor gene (HTR2A) are associated with rheumatoid arthritis.
Kling A, Seddighzadeh M, Arlestig L, Alfredsson L, Rantapää-Dahlqvist S, Padyukov L
Ann. Rheum. Dis. 2008 Aug;67(8):1111-5

TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis--a genomewide study.
Plenge R, Seielstad M, Padyukov L, Lee A, Remmers E, Ding B, et al
N. Engl. J. Med. 2007 Sep;357(12):1199-209

Association of arthritis with a gene complex encoding C-type lectin-like receptors.
Lorentzen J, Flornes L, Eklöw C, Bäckdahl L, Ribbhammar U, Guo J, et al
Arthritis Rheum. 2007 Aug;56(8):2620-32

A gene-environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis.
Padyukov L, Silva C, Stolt P, Alfredsson L, Klareskog L
Arthritis Rheum. 2004 Oct;50(10):3085-92