STANLEY-studien

En studie av genetiska och miljömässiga orsaker till bipolärt syndrom

Syftet med STANLEY-studien är att försöka identifiera gener och miljöfaktorer som ökar risken att insjukna i bipolär sjukdom. Det är arv och miljö i samverkan som orsakar sjukdom. När gener identifierats kan man ta reda på vilka effekter de har i en given miljö. Med denna kunskap kan man utveckla nya behandlingar.

Psykiatriska sjukdomar är vanliga och medför stort lidande för såväl den drabbade och dennes anhöriga, och kostar samhället stora summor. Man har ännu dålig kunskap om orsakerna till varför man utvecklar dessa sjukdomar. Att känna till en sjukdoms orsaker är väsentligt för att kunna ta fram nya behandlingar. Vid Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik (MEB) bedrivs ett stort antal studier med psykiatrisk inriktning. Här studeras bland annat miljömässiga och ärftliga riskfaktorer för autism, anorexia nervosa, schizofreni, ADHD och nu även bipolärt syndrom (manodepressiv sjukdom).
Forskningsstudien STANLEY är uppkallat efter The Stanley Medical Research Institute, en organisation som stödjer forskning kring uppkomst samt potentiell behandling av schizofreni och bipolär sjukdom. Huvuddelen av finansieringen av STANLEY-studien kommer från Stanley Medical Research Institute. Studien finansieras även av National Institute of Mental Health.

Vad är bipolär sjukdom (manodepression)?

Bipolär sjukdom (manodepression) är tillsammans med schizofreni en av de två vanligaste psykiatriska sjukdomarna. Bipolär sjukdom drabbar mellan 1-3 % av befolkningen beroende på vilken definition som används. Man brukar insjukna första gången när man är mellan 15 och 30 år, ofta i tonåren.

Vid bipolär sjukdom får man återkommande perioder av omväxlande mani och depression. I en manisk period är det vanligt att man har en förhöjd sinnesstämning, är överaktiv och behöver mindre sömn. Vid depression är man ofta nedstämd, håglös och känner sig trött på livet. Mellan sjukdomsperioderna är man vanligtvis helt frisk. Både arv och miljö är viktiga orsaker till att man får bipolär sjukdom. Arvet har större betydelse än vid de flesta andra psykiska sjukdomar. Undersökningar av enäggstvillingar som växer upp i skilda miljöer visar att ärftligheten har avgörande betydelse för om man ska få sjukdomen.

Det är sannolikt flera gener inblandade vid utvecklingen av bipolär sjukdom. De påverkar tillverkningen och omsättningen av viktiga proteiner i hjärnans celler. En ökad känslighet i dessa system gör att man löper en förhöjd risk att insjukna i bipolär sjukdom vid yttre påfrestningar. Ofta är det någon stressande livshändelse, framför allt i sjukdomens tidiga skede, som orsakar en ny sjukdomsepisod. Det gäller särskilt när man får depression, men också en mani kan utlösas av yttre påfrestningar. Med tiden tycks yttre påverkan få allt mindre betydelse och sjukdomsorsakerna återkommer oftast spontant utan synbar orsak. Många andra omständigheter som personlighet, långvarig stress och omgivningens sätt att reagera på sjukdomen kan påverka sjukdomen på lång sikt.

Mediciner och psykoterapi kan göra att svängningarna i humöret minskar och att man slipper återfall. Det är också viktigt att man får kunskap om sin sjukdom så att man kan känna igen tidiga tecken på att man håller på att bli dålig. Om man har svåra besvär kan man behöva vårdas på sjukhus.

Läs mer om sjukdomen på Sjukvårdsrådgivningens hemsida eller på hemsidan för patient- och anhörigföreningen Balans, länk här.

Studieinformation

Bakgrund

Bipolär sjukdom (manodepression) är tillsammans med schizofreni en av de två vanligaste psykiatriska sjukdomarna. Bipolär sjukdom drabbar mellan 1-3 % av befolkningen beroende på vilken definition som används. Obehandlad bipolär sjukdom får förödande konsekvenser då patienten både förlorar ett antal år i genomsnittlig livslängd, men även ca 14 år av normalt arbetsliv, samt löper obehandlad en högre risk att begå självmord.

Man känner sedan 1949 till att litium är en effektiv behandling av sjukdomen och litium är fortfarande den mest effektiva och mest använda behandlingen. Tyvärr är litiumbehandling behäftat med en rad biverkningar och är effektivt endast för en del av patienterna. På grund av detta har på senare tid även så kallade antipsykotiska medel fått en plats i behandlingen. Deras användning begränsas dock av betydande biverkningar i form av viktuppgång, diabetes och trötthet. Det föreligger därför ett stort behov att utveckla nya läkemedel. Denna utveckling försvåras av att orsaken till att man utvecklar bipolär sjukdom i stort sett är okänd.

Det är dock känt att bipolär sjukdom är ärftlig. Faktum är att ärftlig belastning utgör den mest betydelsefulla riskfaktorn. Risken för en förstagradssläkting (förälder, barn eller syskon) att utveckla sjukdomen är 10%, dvs. 10 gånger förhöjd jämfört med en person som inte har bipolär sjukdom i släkten. Tvillingstudier har visat att heritabiliteten, dvs. den variation i risk som kan förklaras av ärftliga faktorer är omkring 80%. Trots detta har genetiska studier av bipolärt syndrom haft begränsad framgång. Detta beror främst på att bipolär sjukdom är genetiskt komplex, dvs. ett stort antal gener med måttliga effekter samverkar för att orsaka en sårbarhet för sjukdomen.

Under de senaste åren har teknikerna för genetiska studier av komplexa sjukdomar utvecklats kraftigt. Genom så kallade helgenomstudier (Genome Wide Association Studies, GWAS) har flera sårbarhetsgener identifierats för typ 1 och 2 diabetes, reumatoid artrit, hjärt-kärlsjukdom, prostatacancer och bröstcancer. Detta har haft stor betydelse för förståelsen av sjukdomsmekanismerna. På bipolärt syndrom har tre helgenomstudier genomförts med 461, 1461, respektive 1868 patienter. Dessa studier har givit lovande resultat som utgör grund för vidare studier men inga fynd från dessa studier har hittills kunnat replikeras dvs. kopieras med samma resultat.

För att komma vidare i psykiatrisk genetik behövs det stora och välbeskrivna patientkohorter. Att samla in och beskriva stora patientmaterial är ingen lätt uppgift. Det är mycket resurskrävande att diagnostisera flera tusen patienter. Genom att använda kvalitetsregister - där en del av detta arbete redan är gjort - kräver sådana projekt mindre resurser och blir möjliga att genomföra.

Studieförfarande

Studiepersonerna rekryteras främst från kvalitetsregistret för bipolära syndrom. Ca 7300 patienter finns idag i detta register. Det är patienternas behandlande läkare som tillfrågar patienterna och som registrerar uppgifter i kvalitetsregistret. Från och med hösten 2011 kommer studiepersoner även identifieras via Socialstyrelsens patientregister. För att ingå i urvalet ska man ha slutenvårdats med bipolär sjukdom vid minst två tillfällen mellan åren 1996 och 2009.
Studiepersonerna kontaktas med ett introduktionsbrev som följs upp med ett telefonsamtal. Om personen vill medverka genomförs en intervju som innehåller ett antal hälsofrågor och samtidigt får personen information om hur ett blodprov ska lämnas. Ett skriftligt medgivande till att personen vill delta i studien lämnas i samband med blodprovstagning. Alla studiepersoner tillfrågas också om vi får inhämta uppgifter om dem från andra nationella register (medicinska födelseregistret, utbildningsregistret, värnpliktsregistret, flergenerationsregistret, läkemedelsregistret, patientregistret, samt folkbokföringsregistret). Syftet med att inhämta data från nationella register är att möjliggöra länkning mellan genetiska uppgifter och sjuklighet och andra karaktäristika hos fallen.
Man blir även tillfrågad gällande tillåtelse till inhämtande av kopior på tidigare journalhandlingar. Skälet till detta är att vi tar stickprov för att kontrollera att diagnoserna i kvalitetsregistret är korrekta.
Patientgruppen kommer att jämföras med kontroller, dvs. personer som inte har diagnostiserats med bipolär sjukdom.

Betydelse och syfte

STANLEY-studien blir den enskilt största studien hittills i världen av genetiska och miljömässiga riskfaktorer hos patienter med bipolär sjukdom. Vår forskargrupp har ett internationellt samarbete där sammanlagt 18 000 patienter kommer att ingå. Tidigare liknande studier vid exempelvis schizofreni har lett till betydande genombrott och denna studie kan därför ge viktig information om de biologiska mekanismerna bakom bipolär sjukdom och dess uppkomst.

Vi som arbetar i studien

Forskare

Mikael Landén

Telefon: 08-524 860 56
Enhet: Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik (MEB), C8
E-post: Mikael.Landen@ki.se

Professor

Christina Hultman

Telefon: 08-524 838 93
Enhet: Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik (MEB), C8
E-post: Christina.Hultman@ki.se

Projektledare

Anders Juréus

Telefon: 08-524 823 57
E-post: anders.jureus@ki.se

Forskningssköterska

Birgitta Ohlander

Telefon: 08-524 822 54
E-post: Birgitta.Ohlander@ki.se

Systemutvecklare

Bozenna Iliadou

Telefon: 08-524 824 77
E-post: bozenna.iliadou@ki.se

Vad händer i studien?

STANLEY-studien startade i maj 2009 och avslutades i augusti 2013. Vi började med att kontakta patienter med bipolär sjukdom i Stockholmsområdet. Efter hand har vi utvidgat studien och kontaktar nu patienter över hela Sverige. Provinsamlingen gått mycket bra och många har velat delta i denna viktiga studie, svarsfrekvensen ligger på ca 60%. I Stanley-studien har nästan 6000 studiepersoner valt att delta genom att lämna blodprov och medverka i en kort telefonintervju. Datainsamling avslutades officiellt 1 augusti 2013 och vi kan för närvarande inte ta emot några fler medverkande.
Nu pågår ett intensivt och mycket spännande analysarbete. Information om detta kommer att uppdateras på hemsidan och vetenskapliga artiklar kommer presenteras under publicerade resultat vartefter de kommer ut.
Vi vill tacka alla ni som hjälper oss att genomföra studien. Framförallt alla studiedeltagare, men även personal inom vården som tar blodprover eller informerar era patienter om studien. Er insats betyder mycket för forskningen om bipolär sjukdom.

Vad kan ett deltagande ha för betydelse?

Att vara med i en vetenskaplig studie medför inte alltid direkt nytta för personen som deltar. Däremot kan resultaten av forskningen ha stor betydelse för andra personer som drabbas av bipolär sjukdom eller andra liknande sjukdomar, både nu och i framtiden. Framför allt ökar vår förståelse för orsakerna till dessa sjukdomar, vilket i framtiden förhoppningsvis kan hjälpa till att både förebygga utveckling av sjukdomen samt att förbättra behandlingen.
Vi vänder oss till personer som vårdats för bipolär (manodepressiv) sjukdom och som finns registrerade i kvalitetsregistret BipoläR, samt till ett lika stort antal personer som inte har diagnostiserats med denna sjukdom (kontrollpersoner). Vi använder registeruppgifter som går några år bakåt i tiden vilket kan innebära att personer som nu är symptomfria blir tillfrågade. Detta är meningsfullt för studien då syftet är att studera de genetiska förutsättningarna för att någon gång i livet bli drabbad av bipolär sjukdom, oavsett hur symptomen sedan utvecklas.
Deltagandet i studien är helt frivilligt. Den som deltager kan när som helst avbryta sitt deltagande.

Kvalitetsregistret BipoläR

I Stanley-studien kontaktar vi i första hand personer som finns med i kvalitetsregistret BipoläR. I Sverige pågår sedan några år ett arbete med att bygga upp psykiatriska kvalitetsregister. Ett av de register som kommit längst i rekryteringen av såväl registrerande enheter som registrerade patienter är BipoläR: kvalitetsregistret för bipolära syndrom. Genom pionjärarbete från bland annat professorerna Anna Åberg-Wistedt och Bo Runeson har registret idag ca 6000 patienter och fler tillkommer varje vecka. Idag täcker registret nästan alla landsting även om täckningen skiljer mycket. Vid nyregistrering insamlas uppgifter om bland annat diagnos, samsjuklighet, aktuella läkemedel och andra behandlingar samt biverkningar. En gång per år görs en uppföljning.

Förutom att vara ett redskap för att jämföra vården på olika mottagningar i Sverige är ett av syftena med kvalitetsregistret att möjliggöra klinisk forskning. Det är viktigt att notera att för att få använda kvalitetsregister för forskning krävs att studien har blivit godkänd av etisk prövningsnämnd.

Mer information

Kvalitetsregistret BipoläR

Vad händer med provet?

Varje person som medverkar i studien lämnar två rör (20 ml) blod samt svarar på några frågor från ett hälsoformulär. Blodproverna lämnas till Karolinska Institutets Biobank där DNA (arvsmassa) utvinns. Blodet skickas sedan till Broad Institute i Boston i USA där genetiska analyser utförs. Svaren på hälsoformuläret finns registrerade i en databas på Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik.

När datainsamlingen är färdig och alla analyser klara, kommer jämförelser göras för att undersöka om man kan finna genetiska varianter som verkar vara mer sårbara med avseende på utvecklandet av bipolär sjukdom. Bearbetning av uppgifterna kommer att utföras utan att enskilda personer kan identifieras.

Biobank

Blodproverna kommer att förvaras i en så kallad biobank som hör till Karolinska Institutet. Sedan 2003 finns en lag om biobanker, Biobankslagen (BbL 2002:297), som innebär att provgivaren ska få information om och godkänna att proverna sparas och förvaras i en biobank samt vad de får användas till. Provgivaren tar även ställning till hur proverna får användas i framtiden. Man har alltid rätt att när som helst ändra sitt beslut.

Mer information om biobanken finns här på deras hemsida

Forskning och etik

Prover från studiepersoner är en förutsättning för att forskningen ska kunna bidra till att förebygga och behandla sjukdomar av alla slag. Alla forskningsprojekt som inleds ska godkännas av en nämnd för forskningsetik som bedömer om projektet är viktigt och om det kan genomföras utan att studiepersonernas integritet kompromissas. Denna studie har fått ett sådant godkännande. Studien är godkänd av Regionala etikprövningsnämnden i Stockholm och finansieras främst av The Stanley Medical Research Institute samt National Institute of Health i USA (en motsvarighet till Socialstyrelsen).

Mer information om etikprövning: länk till Regionala etikprövningsnämndens hemsida

Så skyddas personuppgifter och prover: Sparade prover förvaras med unika koder så att obehöriga inte kan komma åt dem. Personuppgifter skyddas av sekretesslagen, vårdregisterlagen och personuppgiftslagen. Man kan skriftligen begära att få reda på vilka uppgifter som finns registrerade om sig själv. Ett sådant utdrag har man rätt att få en gång per år utan kostnad. Man har även rätt att ändra uppgifter som är oriktiga eller felaktigt behandlade.

Ansvarig för dataregistret är: Karolinska Institutet, 171 77 Stockholm, tel 08-524 800 00.

Huvudansvarig för studien är professor Mikael Landén.

Publicerade resultat

Inledande analyser har redan kommit igång på de insamlade blodproverna. Hittills har följande studier publicerats, där data från Stanley-studien ingått:

1) Large Scale genome-wide association analysis of bipolar disorders identifies a new susceptibility locus near ODZ4. Sklar et.al, Nature Genetics 2011, oktober; 43(10):977-983

En studie där man har undersökt variationer i arvsmassan på totalt 11987 personer med bipolär sjukdom där studiepersoner från STANLEY projektet  ingår och jämfört med 51792 kontrollpersoner. Man hittar ett antal genetiska variationer (SNPs) som är signifikant vanligare hos individer med bipolär sjukdom. Man har bland annat lyckats bekräfta en stark koppling till en gen som heter CACNAC som kodar för en viktig del av ett protein som är en kalcium kanal. Denna kanal är viktig för funktionen hos vissa nervceller i hjärnan.  Vidare så har man upptäckt att en koppling till en helt ny riskgen som heter ODZ4.

2) Genome-wide association study in a Swedish population yields support for greater CNV and MHC involvement in schizophrenia compared with bipolar disorder. Bergen et.al, Molecular Psychiatry 2012, 17, 880-886.

I denna studie ingick 836 personer med bipolär sjukdom från Stanley studien tillsammans med 1507 patienter med schizofreni och 2093 kontroller. Man hittade inga nya variationer i arvsmassan associerade till bipolär sjukdom i denna studie. Däremot så upptäckte man en association mellan schizofreni och variationer i en gen som kodar för ett protein som är viktigt för immunförsvaret som heter MCH. Man fann också att så kallade ”copy number variations (CNV)” som är variationer i antalet av en specifik del av arvsmassan, var oftare förekommande i gruppen med schizofreni men inte i gruppen med bipolär sjukdom.

3) Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomic Consortium, Lancet 2013; 381:1371-79.

I denna studie letade man efter genetiska faktorer som är gemensamma för fem olika psykiatriska sjukdomar: autism, ADHD, bipolär sjukdom, schizofreni och depression. 33332 studiepersoner och 27888 kontroller av europeiskt ursprung undersöktes. Man undersökte också om variationer i arvsmassan fanns oftare i de regioner som styr hur aktiva generna är i hjärnan. Fyra regioner i arvsmassan identifierades, speciellt intressant var att man fan variationer i två stycken gener som kodar för proteiner som bygger upp kalcium kanaler. CACNA1C och CACNAB2. Detta tyder på att variationer i gener som styr funktionen av kalcium kanaler i nervceller verkar vara betydelsefulla för flera olika psykiatriska sjukdomar. Resultaten i studien visar också att genetiska varianter som påverkar flera olika sjukdomar är vanligare i områden av arvsmassan som styr hur genernas utryck i hjärnan.

4) A mega-analysis of genome wide association studies for major depressive disorder. Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAS consortium, Molecular Psychiatry 2013, 18, 497-511.

Här har man undersökt 1.2 miljoner kända variationer i arvsmassan (SNPs)  i 9240 personer med depression  (MDD)och jämfört med kontroller utan att hitta några tydliga signifikanta kopplingar. Efter detta inkluderades prover från 6998 (en del från STANLEY studien) personer med bipolär sjukdom för att kunna undersöka en bredare population. Bipolär proverna analyserades alltså tillsammans med MDD-proverna. I denna analys upptäcktes 15 SNPs som alla var lokaliserade till samma region i arvsmassan, denna region innehåller flera intressanta gener. Studien understryker också vikten av att analyser ett stort antal prover för att få tillräckligt kraftfull statistik för att kunna upptäcka genetiska riskfaktorer för komplexa sjukdomar.

5) Allelic differences between Europeans and Chinese for CREB1 SNPs and their implication in gene expression regulation, hippocampal structure and function, and bipolar disorder susceptibility. Li et.al, Molecular Psychiatry 2013, 1-10.

Eftersom man tidigare känner till att bipolär sjukdom delvis har samma genetiska riskfaktorer som depression så undersöktes i denna studie om en känd riskgen för depression, CREB1, också är involverad i bipolär sjukdom. Man upptäckte flera variationer i DNA sekvensen för CREB1 som var associerade med bipolär sjukdom i Européer. Vidare kunde man se att vissa variationer i CREB1 påverkade strukturen och funktionen av ett område i hjärnan som heter hippocampus. Anmärkningsvärt var att när man undersökte de upptäcka genetiska riskfaktorerna hos individer från Kina så saknades dessa variationer helt och hållet i den populationen.

Frågor och svar

Här nedan har vi samlat några vanliga frågor från deltagare, samt svar till dessa.

Hur har ni fått tillgång mina uppgifter?

Vi kontaktar alla personer som finns registrerade i det nationella kvalitetsregistret för bipolär sjukdom (BipoläR). Vi har endast fått information om din identitet och vilken mottagning som registrerat dig i BipoläR. Från och med hösten 2011 identifieras även studiepersoner via Socialstyrelsens patientregister. För att ingå i urvalet ska man ha slutenvårdats med bipolär sjukdom vid minst två tillfällen mellan åren 1996 och 2009.

Vad innebär det att deltaga i Stanley-studien?

Det är enkelt att deltaga. Vi genomför en kort intervju på telefon som tar ca 10 minuter. Därefter går du själv och lämnar ett blodprov på den vårdmottagning som du vanligtvis vänder dig till för att ta prover, t ex din vårdcentral, sjukhuslaboratoriet på din hemort eller hos företagshälsovården. Du behöver bara lämna ett blodprov vid ETT tillfälle och provtagningen är avgiftsfri.

Om du har långt till provtagningen har du möjlighet att få reseersättning. Tyvärr kan vi inte ersätta förlorad arbetsinkomst.

Kan man deltaga även om man äter medicin av något slag?

Ja, medicin är inget hinder för att ställa upp i studien. Analyserna som vi ska göra påverkas inte av mediciner. Du behöver heller inte vara fastande vid provtagningen.

Jag har flera andra sjukdomar. Kan jag ändå vara med i studien?

Det är inget hinder att deltaga om du har andra sjukdomar än bipolär sjukdom.

Vill ni också träffa min familj eftersom ni gör en studie över ärftliga faktorer till bipolär sjukdom?

Nej, i denna studie tillfrågar vi bara personer som finns registrerade i kvalitetsregistret BipoläR. Vi jämför blodprover från personer som vårdats för bipolär sjukdom med friska kontrollpersoner och därigenom kan vi dra slutsatser om vilka gener som påverkar risken för att utveckla sjukdom.

Får jag ta del av forskningsresultatet?

Proverna analyseras avidentifierade - därför går det inte att få några individuella provsvar. Så fort det finns några resultat från studien kommer vi kontinuerligt att publicera dessa på vår hemsida.

Vilka kommer att kunna ta del av uppgifter om dig?

Endast personalen i studieteamet kommer att kunna se vilka uppgifter som finns sparade om dig i vårt forskningsregister. Vi ersätter ditt namn och personnummer med en 11-siffrig kod för att ingen utomstående ska kunna veta vem som deltager i studien och från vem ett blodprov kommer.

Jag skulle vilja veta vad som står om mig i ert register, kan jag få information om det?

Ja. Man kan skriftligen begära att få reda på vilka uppgifter som finns registrerade om sig själv. Ett sådant utdrag har man rätt att få en gång per år utan kostnad.

Länkar där du kan läsa mer

KI Biobank

Etikprövningsnämnden

Nationellt kvalitetsregister för psykiatri

GenetikPsykiatri