Forskargrupp - Birgitta Sander & Birger Christensson

This page in English

I projektet studeras molekylära sjukdomsmekanismer vid lymfom för att öka kunskapen om dessa sjukdomar och identifiera nya terapitargets. Vi fokuserar särskilt på en grupp av transkriptionsfaktorer som tillhör SOXC gruppen och på cannabinoidreceptorer som är högt uttryckta i många typer av lymfom.

Hur uppkommer maligna lymfom? Hur kan man redan vid diagnos förutsäga om lymfomet har ett aggressivt eller stillsamt förlopp? Lymfoproliferativa sjukdomar och lymfom karaktäriseras av en okontrollerad tillväxt av lymfocyter. De flesta lymfom uppkommer till följd av genetiska förändringar i immunglobulin-producerande B lymfocyter. I detta projekt studerar vi faktorer som är av betydelse sjukdomsuppkomst. Vi fokuserar framförallt på mantelcellslymfom (MCL) som är en svårbotad sjukdom. Yngre patienter med MCL kan erbjudas högdosbehandling med cytostatika följt av stamcellstransplantation men de allra flesta patienterna är för gamla för denna behandling. I projektet används den allra modernaste och mest högupplösande teknologin för att identifiera genetiska aberrationer och nya möjliga targets för terapi. Vi är särskilt intresserade av att undersöka genetiska och epigenetiska skillnader mellan lymfom med låg celldelning och ett stillsamt sjukdomsförlopp och sådana som är högproliferativa och aggressiva samt att kartlägga genetiska skillnader mellan tumörer vid diagnos och sjukdomsåterfall.  

I projektet studeras också faktorer i lymfomets mikromiljö eftersom man vet att tumörcellerna är beroende av signaler från omgivande celler för att överleva. Vi undersöker vilken betydelse signaler från T lymfocyter och makrofager har för sjukdomsutveckling och behandlingssvar.

Vi undersöker också betydelsen av speciella G-protein kopplade receptorer;  cannabinoidreceptorer typ 1 och typ 2 (CB1 och CB2). Dessa är särskilt intressanta att studera eftersom de uttrycks i högre nivåer på lymfomceller än på normala lymfocyter. CB1 och CB2 aktiveras av lipider som bildas från arachidonsyra, s.k.endocannabinoider. Endocannabinoider reglerar och hämmar vissa immunreaktioner och påverkar också cellers rörelseförmåga och lokalisation i vävnaden. Vi har nya data som indikerar att endocannabinoider samverkar med andra signaler från mikromiljön vilket leder till ökad celldelning medan blockering av CB1 verkar hämmande. Endocannabinoidsystemet är dysreglerat inte bara vid maligna lymfom utan också vid andra former av cancer och vid metabolt syndrom. Det finns ett stort intresse för att utveckla läkemedel som verkar via CB1 och CB2. Våra fortsatta studier av cannabinoidreceptorer och endocannabinoidsystemet i maligna lymfom och normala B lymfocyter ger ökad kunskap om faktorer av betydelse för lymfomutveckling och kan leda fram till nya behandlingsstrategier.

I ett annat delprojekt studeras en grupp av transkriptionsfaktorer, SOX4, SOX11 och SOX12, som är viktiga under embryogenesen och i stamceller men som inte uttrycks i normala lymfocyter. Dessa transkriptionsfaktorer är påslagna i MCL men deras roll i sjukdomsutvecklingen är ännu ofullständigt känd. Vi använder cell-linjer där transkriptionsfaktorerna kan slås på eller slås av för att studera vilka gener de reglerar och hur de påverkar celltillväxt, celldöd, differentieringsförmåga och cytostatikaresistens.

Projektet genererar kunskap som ger ökad förståelse av bakomliggande mekanismer i lymfoproliferativa sjukdomar och lymfom och kan i förlängningen leda till mer individualiserad behandling. Särskilt viktigt är att identifiera förändringar i gener, proteiner och signalvägar som leder till progress från stillsamma förstadier till aggressiv sjukdom. Faktorer i mikromiljön spelar sannolikt stor roll för hur lymfomsjukdomar utvecklas men väldigt lite är känt om detta i MCL. Genom att undersöka olika komponenter i mikromiljön, inklusive endocannabinoider och cannabinoidreceptorsignallering nås ökad kunskap om sjukdomsmekanismer vilka på sikt kan leda till nya behandlingsmetoder.

Forskargruppsledare Birgitta Sander

Professor/överläkare

Birgitta Sander

Telefon: 08-585 810 44
Enhet: Avdelningen för patologi
E-post: Birgitta.Sander@ki.se

Forskargruppsledare Birger Christensson

Anknuten

Birger Christensson

Enhet: Avdelningen för patologi
E-post: Birger.Christensson@ki.se

Gruppmedlemmar

Birger ChristenssonAnknuten
Martin LordDoktorand
Magali MerrienForskarstuderande
Lina NygrenForskarstuderande
Birgitta SanderProfessor/överläkare
Agata WasikPostdoc

Forskningstekniker

  • Molekylärbiologiska metoder inkluderande genexpressionprofilering
  • Kvantitativ PCR, siRNA
  • Cellulära metoder inkluderande isolering och odling av primära normala och maligna lymfocyter
  • Ett flertal metoder för analys av cellöverlevnad, proliferation och celldöd
  • 8 färgers flödescytometri och cellsortering
  • Cellsignallering
  • Mikroskopi inkluderande robotiserad immunhistokemi, konfokalmikroskopi och elektronmikroskopi.

Externa bidragsgivare

Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Cancerföreningen i Stockholm, Stockholms läns landsting (ALF).

Undervisningsuppdrag

Läkarprogrammet, Tandläkarprogrammet, Sjuksköterskeprogrammet, Biomedicinarprogrammet.

Utvalda publikationer

SOXC transcription factors in mantle cell lymphoma: the role of promoter methylation in SOX11 expression.
Wasik A, Lord M, Wang X, Zong F, Andersson P, Kimby E, et al
Sci Rep 2013 ;3():1400

Prognostic role of SOX11 in a population-based cohort of mantle cell lymphoma.
Nygren L, Baumgartner Wennerholm S, Klimkowska M, Christensson B, Kimby E, Sander B
Blood 2012 May;119(18):4215-23

WIN55,212-2 induces cytoplasmic vacuolation in apoptosis-resistant MCL cells.
Wasik A, Almestrand S, Wang X, Hultenby K, Dackland , Andersson P, et al
Cell Death Dis 2011 Nov;2():e225

Impact of TP53 mutation and 17p deletion in mantle cell lymphoma.
Halldórsdóttir A, Lundin A, Murray F, Mansouri L, Knuutila S, Sundström C, et al
Leukemia 2011 Dec;25(12):1904-8

Gene expression profiling and chromatin immunoprecipitation identify DBN1, SETMAR and HIG2 as direct targets of SOX11 in mantle cell lymphoma.
Wang X, Björklund S, Wasik A, Grandien A, Andersson P, Kimby E, et al
PLoS ONE 2010 Nov;5(11):e14085

LymfomPatologi