Forskargrupp - Anders Rane

This page in English

Farmakogenomik för läkemedel och steroidhormoner. Vår målsättning är att studera genetiska variationen i läkemedelsomsättningen i relation till behandlingsresultat, läkemedelsbiverkningar och läkemedelsinteraktioner

Bakgrund

Resultatet av läkemedelsbehandling beror på interaktionen mellan läkemedelssubstansen och organismen, både på receptornivå och metabolisk nivå. Samma gäller för substanser som missbrukas, t ex anabola androgena steroider (AAS). Mer än hälften (50 %) av variationen i behandlingsresultatet anses bero på genetiska faktorer - s k polymorfier i gener som styr bildningen av läkemedelsmetaboliserande enzymer och receptorer.  Medlemmar i enzymfamiljerna cytokrom P450 (CYP) and glukuronosyltransferas (UGT) är viktigast för metabolism av de flesta läkemedel och missbrukssubstanser. De har stor betydelse för behandlingsresultatet eftersom metabolismen leder till inaktivering eller i vissa fall, s k bioaktivering av läkemedlet, dvs läkemedlet omvandlas till aktiv eller t o m en toxisk produkt.    

Ett ex är CYP2C9 som är viktigt för nedbrytningen av stora läkemedelsgrupper som statiner (HMG CoA-hämmare), antikoagulantia, NSAID preparat, angiotensin II receptor antagonister, antiepileptika, men även viktiga kroppsegna substanser såsom blodkärlsreglerande s k epoxyeicosatrienoic acids (EET). Läkemedel såväl som kroppsegna substanser kan tävla om sin nedbrytning av samma enzym vilket kan leda till “läkemedelskrockar”. NSAID läkemedel har en stor användning i befolkningen. De hämmar sk COX enzym som bildar viktiga prostaglandiner, men vi vet inte vad den genetiska variationen i CYP2C9 som metaboliserar många NSAID har för betydelse för denna hämning eller vilka effekterna på blodkärl, blodtryck mm är. NSAID har också en betydelse för regleringen av sk stressgener och prostacyklin vilket vi visat i försök med endoteliala HUVEC celler. Dessa effekter är substans- snarare än  gruppspecifika.

Vi studerar även den genetiska variationen inom och mellan etniska grupper beträffande androgeners (t ex dopningsmedel) omsättning och upptag, samt effekter på androgenreceptorn

Genetisk variation i det metaboliska nätverket kring testosteron (och andra androgener) kan påverka effekter och biverkningar (t ex endokrina biverkningar) vid missbruk samt risken för interaktion mellan missbrukade AAS och vanliga läkemedel.  Vi har påvisat mycket stora variationer i genetiken för en rad enzymer i detta nätverk (t ex hos vissa CYPs, aldoketoreduktaser, phosphodiesteraser, and särskilt UGTs) både inom och mellan kaukasiska och asiatiska grupper.

Målsättning
Att studera funktionen hos olika allelvarianter I dessa enzymsystem i relation till sjukdomsbehandling, biverkningar och interaktioner. Vi fokuserar på metabolismen och på “drug-drug” och “drug-steroid” interaktioner hos statiner, NSAIDs och androgener, samt effekten på bildningen av EETs.

Att studera genetiska variationen inom och mellan etniska grupper beträffande androgeners omsättning, upptag och effekter på androgenreceptorn (AR) i en AR assay.

Betydelse
Ökade kunskaper om farmakogenetisk variation kommer förbättra möjligheterna att skräddarsy och optimera läkemedelsbehandling. Det kommer också att ge bättre förutsättningar att  förstå AAS-missbrukets kliniska konsekvenser, deras varierande svårighetsgrad, symtomprofil mm hos olika genotyper samt möjligheter att planera behandlingen. Detta kommer förbättra diagnostikens precision och känslighet.

Forskargruppsledare Anders Rane

Professor, senior

Anders Rane

Enhet: Avdelningen för klinisk farmakologi
E-post: Anders.Rane@ki.se

Gruppmedlemmar

Namn Titel
Anders Rane Senior professor
Lena Ekström Docent
Jenny Schulze Med dr Postdoc
Nina Gårevik Med dr Postdoc
Jenny Erkander Mullen Doktorand

Forskningstekniker

  • Kliniska studier av patienter och friska frivilliga försökspersoner.
  • In vitro studier av metabolism i humana subcellulära fraktioner från lever och humana cellinjer.
  • HUVEC och andra cellinjer, genotyppaneler av friska försökspersoner samt humant vävnadsmaterial (lever etc)
  • Genetisk variation i metabolismen på patienter och friska försökspersoner med olika etniskt ursprung. Plasmakoncentrationer av steroider och deras utsöndringsmönster jämförs med polymorfier I androgen-metaboliserande enzymer och med AR svaret.

Externa bidragsgivare

European Commission (TINN and NeoOpioid projects), Vetenskapsrådet, World Anti-Doping Agency, Centrum för Idrottsforskning, Cancerföreningen i Stockholm, Karolinska institutets fonder, Några mindre fonder

Undervisningsuppdrag

Foskarhandledare för doktorander

Utvalda publikationer

Testosterone challenge and androgen receptor activity in relation to UGT2B17 genotypes.
Ekström L, Cevenini L, Michelini E, Schulze J, Thörngren J, Belanger A, et al
Eur. J. Clin. Invest. 2013 Mar;43(3):248-55

A supraphysiological dose of testosterone induces nitric oxide production and oxidative stress.
Skogastierna C, Hotzen M, Rane A, Ekström L
Eur J Prev Cardiol 2014 Aug;21(8):1049-54

Androgen sulfation in healthy UDP-glucuronosyl transferase 2B17 enzyme-deficient men.
Schulze J, Thörngren J, Garle M, Ekström L, Rane A
J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011 Nov;96(11):3440-7

Long term perturbation of endocrine parameters and cholesterol metabolism after discontinued abuse of anabolic androgenic steroids.
Gårevik N, Strahm E, Garle M, Lundmark J, Ståhle L, Ekström L, et al
J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2011 Nov;127(3-5):295-300

Bioavailability of testosterone enanthate dependent on genetic variation in the phosphodiesterase 7B but not on the uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT2B17) gene.
Ekström L, Schulze J, Guillemette C, Belanger A, Rane A
Pharmacogenet. Genomics 2011 Jun;21(6):325-32

GenomikMetabolism