Världsledande forskning om hormoner - Jan-Åke Gustafsson

- Även om man sysslar med grundforskning får man aldrig glömma bort att medicinsk forskning ska syfta till att hjälpa patienter. Det är det som ytterst är vår uppgift, understryker Jan-Åke Gustafsson.

Många av kroppens hormoner - bland andra könshormoner och binjurebarkshormoner - måste ta sig ända in i sina målcellers kärnor för att kunna utöva sin verkan. Receptorerna, mottagarna, för dessa hormoner är molekyler som finns inne i cellkärnan och därför kallas kärnreceptorer eller nukleära receptorer (nucleus=kärna). Receptorn har en form som hormonmolekylen passar in i. Hormonet glider in i en hålighet i receptorn. I nästa steg sluts håligheten till och det sker förändringar på receptormolekylens yta. Vilken ytstruktur som uppkommer beror på vilket hormon som bundits till receptorn. Ytstrukturen känns igen av andra proteiner som då fäster sig på ytan. En lång kedjereaktion, en "signaleringsstafett", med många inblandade molekyler har startat. Resultatet blir att den hormonreglerade genen i arvsmassan avläses så att det protein som genen utgör ritningen till kan produceras.

I mitten av 1990-talet gjorde Jan-Åke Gustafsson och hans medarbetare en av sina största upptäckter. Forskarna arbetade med så kallade föräldralösa receptorer. Det är kärnreceptorer som man känner till existensen av, men inte vet vilka hormoner de är mottagare för. Forskargruppen studerade föräldralösa receptorer i prostata i sökande efter en ny receptor för manligt könshormon.

- Till vår stora häpnad hittade vi istället en tidigare okänd receptor för kvinnligt könshormon, östrogen, berättar Jan-Åke Gustafsson.

Fram till dess kände vetenskapen bara till en typ av östrogenreceptor. Den hade upptäckts 1958. När Jan-Åke Gustafssons forskargrupp vid ett forskarmöte i USA 1996 presenterade sin upptäckt av en ny östrogenreceptor väckte det stor uppståndelse och utropades till mötets största nyhet.

För att skilja de två östrogenreceptorerna åt, kallas den först upptäckta för ER-alfa och den som Jan-Åke Gustafssons grupp hittade för ER-beta (ER är en förkortning av engelskans "estrogen receptor"). Medan ER-alfa:s aktivitet huvudsakligen är inriktad på att reglera fruktsamhet och fortplantning, har ER-beta en bredare profil. ER-beta finns långtifrån bara i fortplantningsorganen (både mannens och kvinnans), utan spelar en viktig roll även i en lång rad andra organ - bland annat i hjärnan, lungorna och immunsystemet.

De två östrogenreceptorerna är mycket olika varandra. ER-alfa har en aktiverande funktion och sätter fart på olika processer i kroppen, bland annat celldelning. ER-beta har motsatt verkan - dämpar exempelvis celldelning och stimulerar celldöd, apoptos.

- Man kan säga att ER-alfa och ER-beta är något av motsatta krafter, ungefär som Yin och Yang.

Att kartlägga effekterna av de två östrogenreceptorerna i olika processer och vävnader - hos friska och vid sjukdomar - är en gigantisk forskaruppgift. Professor Jan-Åke Gustafsson leder två forskargrupper vid Novum som med olika tekniker och infallsvinklar tar sig an utmaningen.

En viktig målsättning är att lägga grunden för utveckling av nya behandlingsmetoder. Forskningsresultat från Jan-Åke Gustafsson och hans medarbetare har redan kommit till bred användning inom läkemedelsforskningen.

- Det är roligt att kunna kombinera basforskningens tjusning med tillfredsställelsen att kunna hjälpa patienter. Enligt min filosofi är det viktigt att vara aktiv när det gäller att patentera och kommersialisera våra resultat. Det är ju faktiskt det enda sättet som laboratorieresultaten kan nå den sjuka människan på, säger professor Jan-Åke Gustafsson.

Vid många sjukdomar är det exempelvis önskvärt att i en viss del av kroppen kunna öka ER-beta:s dämpande verkan. Läkemedel som stimulerar ER-beta mer effektivt än kroppens eget östrogen, ER-beta-agonister, är under utveckling mot ett flertal allvarliga sjukdomar. Genom att stimulera ER-beta i cancertumörer kan man i vissa fall bromsa den onormala celldelningen och döda cancerceller. En ER-beta-agonist håller på att tas fram mot prostatacancer och det finns mycket som tyder på att denna typ av läkemedel också skulle kunna fungera vid bland annat bröstcancer och tjocktarmscancer. Några andra sjukdomar mot vilka ER-beta-agonister är under utveckling är ledgångsreumatism (reumatoid artrit), inflammatorisk tarmsjukdom, godartad prostataförstoring och ägglossningsrubbningar. Jan-Åke Gustafsson ser även många andra möjligheter, exempelvis vore kanske en ER-beta-agonist ett bra alternativ till östrogenbehandling mot nedstämdhet i samband med menopaus.

Med tanke på att ER-beta-receptorn finns i så många olika vävnader i kroppen, skulle man kunna vara orolig att behandling avsedd för ett organ leder till biverkningar i andra organ.

- Men hittills visar erfarenheten att det är fullt möjligt att framkalla effekter som är specifika för en viss vävnad och inte uppkommer i andra delar av kroppen. Det tycks alltså som om problemet med biverkningar inte behöver vara så stort, säger Jan-Åke Gustafsson.

Inom den forskning han leder pågår även kartläggning av en annan nukleär receptor. Den heter Liver X Receptor, LXR, och hittades först i levern. Receptorn upptäcktes samtidigt av Jan-Åke Gustafssons team och av andra forskare i början av 1990-talet. Även denna receptor finns i en alfa- och en betaform. LXR är mycket viktig för omsättningen av kolesterol i kroppen. När receptorn inte fungerar normalt kan det leda till skadlig ansamling av kolesterol. Följderna av detta beror på var ansamlingen sker. Om centrala nervsystemet drabbas kan det leda till nervcellsdöd och möjligen är detta mekanismer som finns med i bilden vid demenssjukdomar som Alzheimers sjukdom. Jan-Åke Gustafsson är övertygad om att även LXR-forskningen kommer att kunna leda fram till nya läkemedel:

- Detta projekt är nästan lika fascinerande som arbetet med ER-beta och det finns sannolikt stora framtida möjligheter att resultaten kommer till medicinsk nytta.