Rune Toftgård
Spårar signalfel i embryonal utveckling och cancer
I våra cellers inre och mellan cellerna pågår hela tiden en signaltrafik som styr genaktivering i cellkärnan. Mängder av olika signaler används och alla har sin bestämda betydelse för cellens liv, funktion och fortplantning. Om det uppstår varaktiga fel i den komplicerade signaleringen kan följden bland annat bli olika cancersjukdomar.
Professor Rune Toftgård och hans forskargrupp kartlägger sådana cancerframkallande signalfel och arbetar med att utveckla läkemedel som kan rätta till dem.
I början av 1990-talet startade forskargruppen ett nytt projekt tillsammans med kollegor i USA och Australien. Idén var att utnyttja ett av naturens egna experiment för att ta reda på mer om den genetiska bakgrunden till vissa cancerformer. Det finns ett ärftligt syndrom (Gorlins syndrom) som hos drabbade personer leder till basalcellscancer i huden samt till ökad risk för bland annat en viss typ av hjärntumör. Syndromet påverkar även annat hos personen, exempelvis huvudformen, och är lätt för en specialist att upptäcka. Många familjer där syndromet går i arv var kända för forskarna, som nu ville använda molekylärgenetikens möjligheter för att hitta den gen som var muterad (förändrad) i de drabbade familjerna.
Allt för att öka kunskapen om hur cancer uppkommer och kan behandlas.
En februarikväll 1996 satt Rune Toftgård som så många andra kvällar framför datorskärmen i laboratoriet. Men analysresultatet på datorskärmen gjorde denna kväll speciell. Det stod klart att forskargruppen efter långt och tålmodigt arbete äntligen lyckats identifiera den mänskliga gen de letat efter.
- Stunder som den kvällen är ett av skälen till att man håller på med forskning, säger Rune Toftgård.
Den gen som upptäckts kontrollerar en viss signalmekanism hos celler. Mekanismen kallas Hedgehog-signalering (se förklarande ruta).
Grovt schematiskt kan man säga att cellerna i kroppen signalerar genom att molekyler bildas och når receptorer (mottagare) inom cellen eller på andra celler. Detta utlöser en ny händelse, exempelvis att en molekyl bildas eller förändras och i sin tur når en mottagare. En enda signal kan innehålla många sådana steg.
Vissa signalmekanismer är viktiga för den snabba celltillväxten och cellmognaden under fosterutvecklingen. Till dessa hör Hedgehog-signalering. Den är aktiverad under fostertiden. Senare i livet, hos den vuxne, ska denna signal däremot vanligtvis vara avstängd.
Men mutationer kan göra att signalen slås på när den inte borde. Felaktig Hedgehog-signalering kan, har fortsatt forskning visat, orsaka inte bara de ärftliga formerna av basalcellscancer och hjärntumörer utan även bland annat prostatacancer, cancer i bukspottkörteln, mag-tarmcancer och vissa former av lungcancer.
Rune Toftgårds forskargrupp fortsätter att detalj för detalj kartlägga stegen i denna signalmekanism och dess betydelse i cancerutveckling. Det finns situationer när det är normalt att Hedgehog-signalering aktiveras hos en vuxen. Mycket tyder exempelvis på att mekanismen behövs när en skada ska läkas genom att skadade celler byts ut mot nya och därför är aktiverad bland annat vid inflammation. Det skulle kunna vara en bidragande mekanism bakom det välkända faktumet att kronisk inflammation kan orsaka cancer i det drabbade området.
Forskargruppen arbetar även med att omsätta den nya kunskapen till vad som i framtiden förhoppningsvis blir praktisk nytta för cancerpatienter. Det handlar om att hitta substanser som kan blockera något steg i signalmekanismen och därmed "stänga av" den felaktiga signaleringen. Sådana ämnen, som kallas inhibitorer, kan vara läkemedelskandidater.
Arbetet sker med hjälp av odlade celler, djurmodeller och vävnadsprover från patienter.
Ett närbesläktat forskningsspår som Rune Toftgård och hans medarbetare också följer, är att kartlägga signalmekanismer som är inblandade i utvecklingen av skivepitelcancer, en annan form av hudcancer.
Rune Toftgård framhåller hur viktigt det är att samarbeta med andra forskare världen över och att samtidigt våga gå sin egen väg. Det kan till exempel handla om att i utvecklingen av möjliga läkemedel fokusera på egna idéer om vilket steg i en felaktig cellsignalering som ska blockeras och hur. Jakten på snabba resultat riskerar att leda till att många mest prövar det andra redan börjat pröva, menar han.
- Det behövs mer nytänkande i läkemedelsforskningen.
Om igelkotten
År 1980 publicerade forskarna Nüsslein-Volhard och Wieschaus ett arbete som de 1995 skulle få Nobelpriset för. De hade studerat embryon av bananfluga och effekterna av genmutationer. Hos embryon med en viss mutation förändrades utseendet på så vis att en typ av utskott blev utspridda istället för ordnade i band. Dessa embryons utseende förde tankarna till igelkottens och mutationen fick det engelska namnet Hedgehog (igelkott).
Den gen som vid mutation leder till detta utseende identifierades 1992 och fick samma namn, Hedgehog. Därav termen Hedgehog-signalering för den signalmekanism där Hedgehog-genens protein ingår.
Samma signalmekanism finns, med vissa förändringar, hos oss människor.
Text: Helene Wallskär
