Medfödda endokrina och metabola sjukdomar - Anna Wedell

Institutionen för molekylär medicin och kirurgi

Forskargruppsledare

Forskningsområden

Kongenital adrenal hyperplasi

Defekt funktion av 21-hydroxylas (CYP21) ger upphov till kongenital adrenal hyperplasi, CAH (tidigare kallat adrenogenitalt syndrom (AGS) med nedsatt produktion av kortisol och aldosteron i binjurebarken och överproduktion av androgener vilket orsakar virilisering hos flickor. Vi har definierat mutationsspektrum för CYP21-genen, beskrivit samband mellan genotyp och fenotyp, och etablerat genetisk diagnostik vilken har blivit central för handhavandet av dessa patienter. Vi studerar funktionella och strukturella konsekvenser av naturligt förekommande CYP21-mutationer; ökade kunskaper om samband mellan struktur och funktion har relevans för hela superfamiljen av cytokrom P450-enzymer. In vitro-aktiviteter för mutanta enzymer överensstämmer till stor del med graden av symptom som uppvisas av patienterna, och genetisk diagnostik har möjliggjort utvecklingen av individualiserad behandling. Vi har visat att CYP21 genotypning är ett idealiskt komplement till nyföddhetsscreeningen för CAH, och har härigenom förbättrat larmgränserna för prematura barn. CAH utgör en unik modell för studier av steroiders effekter på det växande fostret. Vi har studerat könsspecifikt lekbeteende hos flickor med CAH, och fann ett dos-respons-samband mellan sjukdomsgrad, definierat genom CYP21 genotypning, och grad av maskuliniserat beteende. Detta visar på en direkt präglande effekt av manligt könshormon på människans CNS. Familjer som fått ett barn med svår form av CAH erbjuds prenatal diagnostik och prenatal behandling med dexametason, med syfte att förebygga missbildningar hos drabbade flickor. Vi organiserar en europeisk multicenterstudie för långtidsuppföljning av barn som genomgått denna behandling in utero.

Identifiering av nya sjukdomsgener

I de flesta fall av allvarligt störd könsutveckling hos individer med kromosomuppsättningen 46,XY är den underliggande molekylära skadan okänd. Bland de kända orsakerna är androgeninsensitivitet (AIS) vanligast. Inget kliniskt test finns för att mäta androgenkänslighet. Vi analyserar genexpressionsmönster i vävnad från patienter med AIS och närliggande tillstånd, för att identifiera markörer för AIS och för att identifiera nya kandidatgener för dessa tillstånd. Vi screenar också för små gendosavvikelser hos patienter med störd gonadutveckling.

Testatin - en ny gen med potentiell funktion för könsutvecklingen

Vi har genererat en mus med utslagen testatin-gen. Denna gen isolerades genom sitt specifika uttrycksmönster tidigt i fetal testikel och har därför varit en stark kandidat för att vara inblandad i tidig könsdifferentiering. Testatin ingår i en nyupptäckt genfamilj med sex medlemmar, som alla uttrycks specifikt i reproduktiv vävnad. De är besläktade med Cystatin-familjen av proteashämmare, men deras funktioner in vivo är okända. Testikelutvecklingen var inte gravt störd i testatin-knockout-mössen. Utvidgad fenotypning av dessa möss pågår.

Utvalda publikationer

1: Lajic S, Clauin S, Robins T, Vexiau P, Blanché H, Bellanné-Chantelot C, Wedell A. "Novel mutations in CYP21 detected in individuals with hyperandrogenism." (J Clin Endocrinol Metab. 2002 Jun;87(6):2824-9.)

2: Nordenström A, Servin A, Bohlin G, Larsson A, Wedell A. "Sex-typed toy play behavior correlates with the degree of prenatal androgen exposure assessed by CYP21 genotype in girls with congenital adrenal hyperplasia." (J Clin Endocrinol Metab. 2002 Nov;87(11):5119-24.)

3: Robins T, Barbaro M, Lajic S, Wedell A. "Not all amino acid substitutions of the common Cluster E6 mutation in CYP21 cause congenital adrenal hyperplasia." (J Clin Endocrinol Metab. 2005 90:2148-2153.)

4: Töhönen V, Frygelius J, Mohammadieh M, Kvist U, Pelliniemi L,OBrien K, Nordqvist K and Wedell A. "Normal sexual development and fertility in testatin knockout mice." (Mol Cell Biol. 25:4892-4902.)

5: Barbaro M, Baldazzi L, Balsamo A, Lajic S, Robins T,Barp L, Pirazzoli P Cacciari E, Cicognani A, Wedell A. "Functional studies of two novel and two rare mutations in the 21-hydroxylase gene.

(J Mol Med-JMM. 84:521-528.)