Viktigt finna orsaker till medfödda missbildningar

De flesta medfödda missbildningar är så kallade komplexa sjukdomar där olika livsstils- och omgivningsfaktorer samverkar med genetiska faktorer. Missbildningarna kan se mycket olika ut och variera i svårighetsgrad.

Föräldrar till ett barn med en medfödd missbildning ställer alla samma slags frågor: Vad beror missbildningen på? Hur stor är risken att också nästa syskon drabbas? Hur ska missbildningen behandlas? Hur ser behandlingsresultatet ut på lång sikt?

- Min forskning vill försöka besvara dessa frågor när det gäller några viktiga, främst genitala missbildningar, säger Agneta Nordenskjöld, professor i barnkirurgi. Vi måste exempelvis veta var i könsutvecklingen det har gått fel, och få ett bättre underlag för hur man väljer kön för dessa barn, och hur detta sedan kommer att påverka dem som vuxna.

En av de vanligare undermaskuliniserade missbildningarna är hypospadi, som drabbar en pojke på 300. Urinrörets utveckling har här avstannat så att urinrörsmynningen istället utmynnar på penis undersida, eller i mer uttalade fall i pungen eller i bäckenbotten.

Hypospadi är associerat med lägre födelsevikt, vilket kunnat verifieras av Agneta Nordenskjölds studier av enäggstvillingpar där en bror hade hypospadi.

Orsaken bakom hypospadi är fortfarande oklar, men mycket talar för att genetiska faktorer är viktiga. Det beror bland annat på att det förekommer många familjer med flera drabbade som saknar ett så kallat mendelskt nedärvningsmönster.

- Ju fler släktingar med sjukdomen, desto större är den statistiska risken för nästa barn i dessa familjer. Har en förstagradsläkting hypospadi, är risken för nästa pojke tio procent, det vill säga 30 gånger högre än för pojkar i allmänhet.

Med hjälp av DNA från stora familjematerial pågår försök att lokalisera och identifiera generna bakom hypospadi. En ökad kunskap om de aktuella genförändringarna kan förhoppningsvis leda fram till bättre diagnostik och behandling.

- Vid de mest uttalade fallen av hypospadi kan det vid födseln till och med vara svårt att avgöra barnets kön. Det är därför oerhört viktigt att kunna ställa rätt molekylär diagnos inför valet om barnets framtida könstillhörighet. Dessutom finns det så kallade mendelskt nedärvda tillstånd som är förknippade med oklart kön vid födelsen; i dessa fall kan risken för nästa pojke vara hög.

Pojkar med hypospadi behandlas idag kirurgiskt när de är mellan ett och två år gamla. För närvarande pågår en studie med så kallad "tissue engineering", där forskargruppen försöker rekonstruera urinröret genom att odla patientens egna urinblåsceller som sedan läggs som ett lock över urinröret. Hittills har sex patienter opererats med gott resultat. Blåsexstrofi är en betydligt ovanligare och mer svårbehandlad missbildning, där barnet föds med nedre främre delen av bukväggen täckt av den öppna urinblåsan. Tillståndet drabbar cirka tre barn per år i Sverige, såväl flickor som pojkar. Barnet opereras under den första levnadsmånaden och därefter i regel flera gånger under uppväxten.

- Blåsexstrofi har samband med ärftliga faktorer, eftersom risken ökar kraftigt om det finns släktingar med sjukdomen. För forskning om den bakomliggande orsaken görs olika molekylärgenetiska studier.

Gemensamma utlösande faktorer

Infantil hypertrofisk pylorusstenos (IHPS) är en form av missbildning där den nedre magmunnen blivit förtjockad så att födan inte kan passera ner i tunntarmen. Tillståndet leder till kaskadaktiga kräkningar som brukar börja omkring tre veckors ålder. Behandlingen av pylorusstenos är kirurgisk och behandlingsresultaten har varit goda.

Tillståndet är något vanligare bland pojkar. Även för IHPS finns en ökad risk för barn med släktingar med samma sjukdom. Därför görs familjestudier på motsvarande sätt som för hypospadi.

Fram till 1980-talet drabbades ett 60-tal barn per år, men sedan slutet av 1990-talet är siffran nere i ett tiotal barn årligen.

- När jag såg denna minskning, insåg jag att tendensen över tid var helt jämförbar med den för plötslig spädbarnsdöd. Pylorusstenos finns ju inte hos det nyfödda barnet, utan har ett samband med en felaktig mognadsprocess i mag-tarmkanalen under de första levnadsveckorna.

- Dessa två olika sjukdomstillstånd kan därför dela en utlösande faktor. Barnets placering i sängen förefaller kunna påverka risken, men drabbar barnet olika beroende på den genetiska predispositionen. Forskargrupper i Skottland och Danmark har kunnat visa liknande resultat.

Agneta Nordenskjöld studerar även kongenital binjure hyperplasi (CAH), en recessivt ärftlig sjukdom som innebär att flickfostret utsätts för manligt könshormon. Det leder till att flickor som ärver sjukdomen föds med viriliserade könsorgan.

- Ibland är missbildningen så uttalad att det är svårt att fastställa den nyfödda flickans kön. Vi håller nu på att avsluta en multicenter-studie där vi följt främst de kirurgiska och medicinska behandlingsresultaten samt livskvalitet på lång sikt hos vuxna kvinnor med CAH i relation till mutationen. En liknande uppföljning planeras för de barn som behandlats för svår till måttlig hypospadi.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2008

Om forskningsämnet

Cirka två procent av alla barn föds med någon form av missbildning. De missbildningar som studeras här är bland annat hypospadi, en av de vanligare missbildningarna som drabbar en av 300 pojkar. Men också dels infantil hypertrofisk pylorusstenos, där en förtjockning av nedre magmunnen orsakar våldsamma kräkningar hos nyfödda, dels blåsexstrofi där barnet föds med öppen urinblåsa, och dels kongenital binjure hyperplasi (CAH), där flickor som ärver sjukdomen föds med viriliserade könsorgan.

Länkar

GenetikKirurgiPediatrik