Viktigt att finna prognostiska markörer för mantelcellslymfom

Inom sjukdomsgruppen lymfom finns ett 40-tal undergrupper som alla har olika prognos och därför får olika behandling. En av de lymfomtyper med sämst prognos är mantelcellslymfom, en variant som utgår från immunsystemets B-lymfocyter. Drygt 100 personer insjuknar årligen i den här cancerformen, de flesta äldre än 65 år. Mantelcellslymfom karakteriseras av en specifik gentranslokation, där den del av kromosom 11 som innehåller genen för det cellcykelreglerande proteinet cyclin D1, i stället hamnar på kromosom 14. Det resulterar i överuttryck av detta protein.

- Normalt uttrycks inte cyklin D1 i B-lymfocyter. Men genen blir aktiv i de sjuka cellerna, eftersom den sitter på fel kromosom. Den blir då påslagen hela tiden. Det här påverkar cellcykelreglering och kan också sätta igång gentranskription, säger Birgitta Sander, professor i patologi med särskild inriktning mot hematopatologi vid institutionen för laboratoriemedicin.

Man vet att den här translokationen är det första steget i en flerstegsprocess som kan leda till utveckling av mantelcellslymfom. Translokationen sker redan i benmärgen, innan B-lymfocyterna har mognat och flyttat till lymfkörtlarna.

- Men gentranslokationen räcker inte för att få mantelcellslymfom, förändringen kan även ses hos ett fåtal friska. Flera andra genetiska skador måste ske i cellerna för att ett lymfom ska uppkomma. Men man kan beskriva translokationen av cyklin D1 som ett förstadium till mantelcellslymfom.

Birgitta Sanders forskning syftar till ökad kunskap om de bakomliggande sjukdomsmekanismerna vid mantelcellslymfom. Men också till att identifiera nya potentiella mål för behandling, exempelvis molekyler eller signalvägar som uttrycks annorlunda i lymfomceller jämfört med normala lymfocyter.

Hon studerar även vilka mekanismer som gör att vissa mantelcellslymfom har ett stillsamt förlopp, medan andra leder till en aggressivare sjukdomsbild.

- Vi söker dessutom efter tillförlitliga prognostiska markörer som kan ge underlag för en mer individualiserad behandling. Idag saknas bra markörer för att förutsäga sjukdomens aggressivitet.

Forskningen sker dels på kliniska grupper med lymfompatienter, dels på insamlat tumörmaterial, men dels också i modellsystem där forskargruppen använder cellinjer eller primära lymfomceller för att överuttrycka alternativt nedreglera gener.

Studier av tumörvävnad från en stor grupp patienter med mantelcellslymfom har kunnat identifiera ett stort antal gener med förändrat genuttryck jämfört med normala lymfocyter, bland annat två varianter av mRNA för cyklin D1. Tumörer som innehåller ett onormalt, mer stabilt cyklin D1 mRNA, delar sig snabbare och har sämre prognos än andra tumörer.

Markör för sjukdomsutveckling

Forskargruppen har nyligen identifierat transkriptionsfaktorn SOX11 som ny markör för mantelcellslymfom. Den är normalt påslagen endast under embryonalperioden, då den reglerar organutvecklingen. SOX11 finns alltså inte i normala lymfocyter, säger Birgitta Sander.

- Men vi och andra forskargrupper har kunnat visa att de flesta mantelcellslymfom har SOX11, medan en undergrupp på cirka tio procent saknar denna transkriptionsfaktor. Vi tror att det kan innebära en annorlunda sjukdomsutveckling.

I aktuella försök har gruppen använt sig av siRNA, det vill säga "small interfering RNA" som är ett sätt som cellen själv använder för att reglera uttrycket av ett visst protein, för att tysta SOX11. Man har på så sätt kunnat identifiera ett 20-tal gener som transkriptionellt regleras av SOX11, varav flera är inblandade i cellmigration.

Gruppen har också kunnat visa att det vid mantelcellslymfom, men även andra typer av lymfom, finns ett högt uttryck av cannabinoidreceptor typ 1 respektive typ 2 på lymfomcellerna. I normal vävnad finns höga nivåer av cannabinoidreceptor typ 1 främst i hjärnan. Denna receptortyp aktiveras av kroppsegna arachidonsyremetaboliter, så kallade endocannabinoider, och reglerar synaptisk kommunikation. Cannabinoidreceptor typ 2 förekommer i höga nivåer i immunsystemet där den reglerar immunsvar.

- Eftersom det finns högre nivåer cannabinoidreceptorer på lymfomcellerna än på vanliga B-lymfocyter, öppnas möjligheten att kunna rikta in sig direkt på dem vid behandling. Vi har nu gjort lovande djurstudier, där vi sett en kraftigt minskad tumörtillväxt vid behandling med en stabil variant av en endocannabinoid.

Visa studenter läkarens forskningsmöjligheter

Birgitta Sander är kursansvarig för patologikursen på läkarutbildningen och föreläser om hematologiska sjukdomar. Hon menar att det är viktigt att beakta dimensionen forskning i undervisningen.

- Det är viktigt med läkare som följer med i forskningsfronten, speciellt för ett universitetssjukhus. Det är angeläget att visa läkarstudenterna den här rollmodellen redan från början.

Text: Eva Cederquist. Publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2011.

Om forskningsämnet

Lymfom är det övergripande namnet på en grupp elakartade tumörsjukdomar som drabbar lymfkörtlar och blodets lymfceller. I Sverige insjuknar cirka 2 000 personer årligen i dessa sjukdomar som har olika prognos och behandling.

Birgitta Sander har i sin forskning främst inriktat sig på mantelcellslymfom, som har sämre prognos än många andra lymfom. Hon fokuserar på de molekylär- och cellbiologiska mekanismer som är viktiga för sjukdomsutvecklingen och markörer som kan förutsäga lymfomets aggressivitet, vilket skulle kunna leda till en mer individualiserad behandling.

Länkar

LymfomPatologiProfessor