Tumörceller med hypoxi påverkar spridningen av cancer

Randall S. Johnsons forskning var tidigare till stor del inriktad mot inflammationssjukdomar, tillstånd där det ofta finns inslag av hypoxi, det vill säga syrebrist i vävnaderna. När bakterier invaderar en viss kroppsvävnad, blir blodådrorna mindre funktionella, de blir sköra och kan inte ta in nytt syre. Bakterierna tar på så sätt bort syret från vävnaden, vilket leder till syrebrist.

Hans forskargupp använder genetiska modeller för att studera effekterna av hypoxi. Bland annat den funktion olika hypoxi-inducerbara transkriptionsfaktorer (HIF) har som regulatorer av den hypoxiska responsen i olika celltyper. Forskargruppen har visat att den hypoxi-inducerbara faktorn 1-alfa (HIF-1alfa), som svarar på hypoxiska förändringar i den cellulära miljön, har avgörande effekt både vad gäller den inflammatoriska cellfunktionen och i samband med cancer.

Randall S. Johnson, professor i molekylär biologi och hypoxins biologi vid institutionen för cell- och molekylärbiologi, fokuserar på cancerutveckling. Hypoxi är här ett centralt inslag i de cellulära mekanismer som får tumörer att växa. Tumörer är i regel syrefattiga, behöver inte lika mycket syre för att överleva, förklarar han.

- Vi börjar förstå att alla celltyper inom tumörens mikromiljö har specifika hypoxiska strategier som självständigt påverkar tumörväxt respektive spridning. Vi vill studera detta närmare, bland annat för att kartlägga vilken roll HIF-1alfa har i samband med tumörer, men också vid inflammation.

Genetiska studier

Hans forskning på cancerområdet undersöker bland annat tumörutveckling och hypoxi i samband med bröstcancer. I djurstudier har forskargruppen studerat hur genetiken påverkas om vi tvingas anpassa oss till mindre syre.

En studie som utfördes förra året i samarbete med Lorenz Poellingers grupp vid Karolinska Institutet visade att möss, där FIH-genen slagits ut, som är en del av HIF-komplexet, har normalt utseende men andas mycket fortare än vad normala möss gör.

- Mössen andas som om de tror att det inte finns tillräckligt med syre, trots att den omgivande syrehalten är normal. Men tillsätter vi extra syre, börjar de i stället andas som vanligt. Mössen har en viss känsla för var de befinner sig syremässigt, förmågan har inte helt slagits ut, säger Randall S. Johnson.

Frågan är dock om detta visar hur också människor uppfattar det omgivande syret, säger han. Vi har alla olika kapacitet för att klara tunn luft. Cirka fem-sju procent av alla människor lider av så kallad "mountain sickness", det vill säga svårigheter att andas i tunn luft, vilket ofta förknippas med höga höjder.

- De kan sannolikt ha denna genförändring, säger Randall S. Johnson och påpekar att det här fenomenet även kan inträffa i flygplan. Att vissa personer känner av den tunna luften och mår dåligt.

Metastaser genom hypoxi

I några bröstcancermodeller studeras angiogenes, en av de hypoxiska mekanismerna vid utvecklingen av cancer. Tumören behöver bilda nya blodkärl för att sprida sig vidare, det vill säga metastasera, och använder sig här av syrebrist för att via blodådrorna sprida metastaser. En process som Randall S. Johnsons grupp försöker kartlägga närmare.

- Vi studerar den hypoxiska responsen och metastasering exempelvis till lungornas kapillärer. Det leder till att kärlen där stoppas upp och den omkringliggande vävnaden skadas. Tumörcellerna har dock större kapacitet att klara sig och drar till sig de döda cellerna. De utnyttjar den hypoxiska processen för att ta bort skadad vävnad och ta sig vidare. I den inflammatoriska process som uppkommer, måste nämligen nya blodkärl bildas i en angiogen process, vilket tumören utnyttjar för att metastasera.

- Vi försöker förstå dessa hypoxiska skeenden bättre. Om det är möjligt att på denna nivå stoppa spridningen av metastaser.

Den interaktion som ådrorna normalt har med vävnaden, saknas hos tumörer. De nya blodådror som tumören bildar för att sprida metastaser är dåligt uppbyggda, de läcker mycket och är inte särskilt effektiva. Genom bristen på effektivitet kan syre inte ta sig in i tumörvävnaden, vilket leder till hypoxi där.

- Många tumörceller har kapacitet att överleva med mindre syre. Vi har bland annat kunnat visa att en hypoxisk tumörcell vandrar mycket mer för att söka syre. Den invaderar aggressivare i kroppen, säger Randall S. Johnson.

Text: Eva Cederquist. Publicerad i "Från Cell till samhälle" 2012

Om forskningsämnet

Hypoxi är ett medicinskt tillstånd som innebär att kroppens vävnader inte får tillräckligt med syre. Syrebrist ingår som en del i slutstadiet av alla sjukdomar, inte minst cancer. Randall S. Johnsons forskning studerar de cellulära mekanismerna i samband med tumörväxt. Tumörer är i regel syrefattiga, behöver inte lika mycket syre som friska vävnader. En viktig fråga för forskningen är därför hur tumörer kan klara sig på mindre syre, kunskap som skulle leda till nya infallsvinklar vad gäller cancerutveckling.

Länkar

Cancer och onkologiCell- och molekylärbiologiProfessor