Transplantation av hepatocyter - framgångsrikt koncept vid leversjukdom

Omkring 30-40 procent av alla gener uttrycks i levern, vilket kan ge en antydan om leverns betydelsefulla roll. Den har sammanlagt cirka 3 000 funktioner, bland annat att producera koagulationsfaktorer, att metabolisera den föda vi äter, och detoxifiering, det vill säga att skydda kroppen från förgiftning genom att bryta ned skadliga ämnen.

- Leverns funktioner är fler än vad vi egentligen behöver. Det är en kvarleva från förhistorisk tid, förklarar Stephen Strom, professor i celltransplantationsforskning vid institutionen för laboratoriemedicin.

Uppskattningsvis en person av 200 lider av någon form av leversjukdom. Bland annat virus, alkohol och hepatit kan på olika sätt skada leverns funktioner.

- Levern har en unik förmåga till regeneration, att återbilda sig själv, dock till en viss gräns. Skadas levern för mycket, bildas fibrösa ärr som bidrar till att den förlorar sin förmåga till återbildning.

Stephen Stroms forskning har varit banbrytande kring isolering av hepatocyter. Forskargruppen han ingår i är den enda i Skandinavien som utför celltransplantation av hepatyocyter, som avbildas här, till svårt leversjuka patienter. Foto: Ewa Ellis och Bo-Göran Ericzon

Hepatocyter för transplantation

Stephen Strom var till nyligen verksam vid University of Pittsburgh, där hans forskning varit banbrytande kring isolering av hepatocyter för klinisk transplantation.

Hepatocyter är den vanligaste levercellstypen som bland annat är involverad i processen att rena blodet från skadliga ämnen respektive i proteinsyntes samt transformation av kolhydrater. Stroms forskargrupp var den första i USA som godkändes av Food and Drug Administration (FDA) för isolering av hepatocyter från humana levrar för klinisk transplantation. Efter Stephen Stroms ankomst till Karolinska Institutet har han anslutit sig till hepatocyttransplantations-gruppen här. Det är den enda forskargrupp i Skandinavien som för närvarande utför celltransplantation av hepatocyter till svårt leversjuka patienter.

I forskningen används humaniserade musmodeller för bland annat studier av hepatocytfunktionen, olika behandlingsmodeller av metabola leversjukdomar och den fibros som kan bli följden av hepatit.

- Eftersom det är mycket svårt att studera humana celler, var vår hypotes att i stället använda humana sjuka hepatocyter, som transplanteras till möss för att skapa autentiska modeller. Möss vars leverceller till 85-90 procent består av humana celler, förklarar han.

De första patienter Stephen Strom celltransplanterade i USA hade A1AT-brist. Enzymet Alpha-1 Antitrypsin uttrycks i levern och fungerar som proteashämmare av bland annat trypsin. Brist på A1AT kan leda till att elastinet i lungorna bryts ned så de blir fibrotiska och stela, får svårt att expandera, vilket leder till emfysem.

Han har i USA även transplanterat några patienter med brist på ornitintranskarbamylas (OTC), en ärftlig ämnesomsättningssjukdom som orsakas av en defekt i den så kallade ureacykeln, en kedja av samverkande enzymer i levern som ska eliminera den ammoniak som bildas vid nedbrytning av proteiner.

Förbättrad leverfunktion

Crigler Najjar är en sällsynt sjukdom som påverkar omsättningen av bilirubin, en slaggprodukt som bildas när slutanvända röda blodkroppar bryts ner i levern. Eftersom bilirubin är kraftigt gult till färgen, får barn som föds med denna sjukdom gul hy.

Tillståndet kan vara mycket allvarligt och leda till hjärnskador; enda alternativet är då transplantation av en ny lever, förklarar Stephen Strom, som nyligen var med och behandlade en svårt sjuk tioårig flicka med transplantation av hepatocyter.

- Vår hypotes var att om vi kunde återbefolka hennes lever med cirka tio procent av de celler som metaboliserar bilirubin, skulle det leda till att hon fick tillbaka hela sin leverfunktion. Flickan har nu transplanterats med cirka fyra procent celler och hennes bilirubinnivåer har halverats. Längre fram ska hon genomgå en ny transplantation med ytterligare fyra procent, eftersom transplantationen måste ske etappvis för ett bättre och bestående resultat.

Fenylketonuri, förkortat PKU, är en ämnesomsättningssjukdom som orsakas av att fenylalanin inte kan omvandlas till aminosyran tyrosin, vilket leder till en ansamling av fenylalanin i kroppen. Om tillståndet inte behandlas, kan det leda till psykisk utvecklingsstörning. Fenylalanin är nödvändigt för många proteiners funktion och eftersom personer med sjukdomen inte kan metabolisera proteiner måste de begränsa sitt proteinintag.

- Vår förhoppning är att vi genom transplantation av hepatocyter ska kunna hjälpa även denna patientgrupp, säger Stephen Strom.

Text: Eva Cederquist. Publicerad i "Från Cell till samhälle" 2012.

Om forskningsämnet

Stephen Stroms forskning fokuserar på regenerativ medicin i samband med sjukdomar och tillstånd som drabbar levern. Det är det organ i kroppen som har störst potential att återbildas. Med utgångspunkt i humaniserade musmodeller bedrivs basal leverforskning för att dels få ökad kunskap om olika leversjukdomar, dels i syfte att etablera ett kliniskt program för transplantation av hepatocyter, den dominerande celltypen i levern. Flera transplantationer har genomförts runt om i världen vid olika typer av leversjukdomar.

Länkar

ProfessorTransplantation