Rho GTPaser reglerar cellvandring

Pontus Aspenström tänkte från början bli botaniker. Att gå ut i naturen och kategorisera olika blommor fascinerade honom. Men planerna ändrades. Under doktorandtiden vid Uppsala universitet började han i stället studera filamentproteinet aktin och cellmigration, det vill säga cellvandring. Aktin svarar tillsammans med proteinet myosin för musklernas kontraktion.

- Från början studerade jag mest proteinkemi, men fokuserade sedan mer på att försöka förstå mekanismerna inom cellbiologi. Efter min disputation började jag studera de signalproteiner som via aktin och myosin reglerar cellens rörelsemaskineri, som gruppen Rho GTPaser. De är en del av cellens signalsystem mellan receptorerna som sitter i cellmembranet och aktin. Rho GTPaserna har där en funktion som en slags strömbrytare som slår på eller av den här signaleringen, förklarar Pontus Aspenström, professor i molekylär cellbiologi inkluderande cellmotilitet vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi.

Hans forskargrupp har studerat Rho GTPaserna och kartlagt deras funktion. Totalt finns 20 Rho GTPaser som på olika sätt påverkar cellens rörelsemaskineri. Vissa Rho GTPaser reglerar cellmotiliteten, det vill säga cellens rörelseförmåga, medan andra har specifika effekter som intracellulär transport av vesiklar, vilket in sin tur kan påverka cellmotiliteten.

Miro reglerar mitokondriers transport

Rho är en av de åtta stora proteinfamiljer som ingår i den stora superfamiljen Ras GTPaser. En av de andra proteinfamiljerna är Ras, som är den vanligaste onkogenen i samband med cancer och som är muterad vid ett stort antal cancerformer. Men även vissa Rho GTPaser förefaller vara överaktiverade i samband med cancer, eftersom cancerceller ofta får ett förändrat rörelsemönster jämfört med friska celler.

 Det finns indikationer på att om dessa Rho GTPaser är uppreglerade, ökar risken för metastasering vid olika cancerformer. En uppreglering kan också vara tecken på en sämre prognos exempelvis i samband med melanom.

Pontus Aspenströms forskargrupp har ägnat mycket forskning åt att isolera nya medlemmar av gruppen Rho GTPaser. En av dessa är Miro (mitokondriell Rho), som visat sig reglera mitokondriernas transport längs cellens mikrotubuli, det rörformade nätverk som dels bildar cellskelettet, dels används som cellens transportsystem.

En nedreglerad transport av mitokondrierna har kunnat kopplas till svåra neurologiska sjukdomar. Forskargruppen har exempelvis kunnat visa att Miro binder direkt till muterade proteiner som är involverade vid de familjära formerna av Parkinsons sjukdom.

- Detta styrker tidigare forskning som indikerat en försämrad mitokondriefunktion i samband med Parkinson. En nedreglerad mitokondrietransport har sannolikt också samband med andra neuromuskulära sjukdomar.

En mutering av Miro leder till en förändrad transport av mitokondrier i cellen, vilket i sin tur leder till att dessa aggregerar. Pontus Aspenströms grupp försöker hitta proteiner eller mindre molekyler som skulle kunna motverka denna process.

Hans grupp har identifierat nya bindande partners till Miro och vill nu studera deras roll i en modell med zebrafisk. Gruppen planerar även forskning kring om Rho GTPaser och Miro skulle kunna fungera som medicinska måltavlor för behandling av cancer och neuromuskulära sjukdomar.

Cancerassocierade fibroblaster

Celltypen fibroblaster har en viktig roll i samband med sårläkning genom att bilda ny stödjevävnad som andra proteiner kan använda sig av för att läka skadan.

I samband med cancer förändras de normala fibroblasterna och bildar så kallade cancerassocierade fibroblaster, CAF. Dessa är viktiga för att dels tumörceller ska kunna växa ut från huvudtumören och dels för metastasering, bland annat genom att bilda för mycket stödjevävnad. Det har visat sig att Rho GTPaser är överaktiva i CAF genom att reglera deras rörelsemönster.

- CAF skiljer sig tydligt från vanliga fibroblaster om man ser till deras genprofil och de utvecklar funktioner som går emot den egna kroppen. Vi tror att CAF skulle kunna fungera som en angreppspunkt mot cancerutveckling genom att försöka slå ut dem eller förändra deras beteende, säger Pontus Aspenström.

Text: Eva Cederquist. Publicerad i "Från Cell till samhälle" 2012

Om forskningsämnet

Forskningen fokuserar på att identifiera nya medlemmar av gruppen Rho GTPaser, signalproteiner som reglerar cellmigration, det vill säga cellvandring. Det finns indikationer på att Rho GTPaser även är involverade i metastasering i samband med cancer. Pontus Aspenströms forskargrupp har isolerat en ny familj GTPaser, Miro, som har en nyckelfunktion i regleringen av mitokondriernas transport inom cellen. En nedreglerad mitokondrietransport har kunnat kopplas till allvarliga neuromuskulära sjukdomar.

Länkar

Cell- och molekylärbiologiProfessor