Östrogen - ett hormon med flera funktioner

Att det kvinnliga könshormonet östrogen också spelar en viktig roll i samband med metabola sjukdomar är ett forskningsspår Karin Dahlman-Wright tog med sig från tiden på Pharmacia and Upjohn. Hennes forskning studerar bland annat vilken av alla kroppsvävnader som påverkas av östrogen i samband med metabola sjukdomar; muskel- respektive fettvävnad, levern, olika delar av hjärnan eller bukspottkörtelns betaceller.

Östrogen utövar sina effekter genom att binda till de båda östrogenreceptortyperna ER-alfa respektive ER-beta. Dessa binder då i sin tur till speciella bindningsställen på DNA, vilket reglerar uttrycket av specifika gener. Det leder fortsättningsvis till att cellens innehåll av olika proteiner förändras och till en påverkan på olika cellulära funktioner. ER-alfa-receptorn har visat sig mest relevant för metabola sjukdomar.

Genom att specifikt stänga av ER-alfa-receptorns gener i olika vävnader, så kallad vävnadsspecifik knockout, hos mus, studerar Karin Dahlman-Wright utvecklingen av fetma och diabetes samt hur detta samverkar i såväl han- som honmöss.

- Studier av både djur och människa har visat att östrogen har en positiv effekt på typ 2-diabetes och fetma. I våra nya studier av mekanismerna bakom diabetes vill vi i knockoutmodeller försöka förstå hur olika vävnadsfenotyper hos såväl han- som honmöss korrelerar mot olika molekylära mekanismer och hur olika gener påverkas. Via core faciliteten Bioinformatics and Expression Analysis (BEA) får vi tillgång till avancerad genteknologi.

Studierna görs med hjälp av genomik och proteomik samt nyligen också genom att studera metabolomen, det vill säga cellens sammansättning av olika metaboliter. Förhoppningen är att studierna ska leda fram till nya behandlingsmetoder för det metabola syndromet. En viktig fråga är om det skulle kunna gå att använda östrogenagonister, det vill säga substanser med en liknande effekt som östrogen, för att behandla diabetes, eller om det finns nya målmolekyler som också är involverade i östrogensignaleringen.

- Det finns fortfarande många oklarheter kring vad det är som gör att östrogen har en antidiabetisk effekt.

Komplexa metoder används för att studera östrogenreceptorers betydelse vid metabola syndromet. Illustration: Karin Dahlman-Wright.

ER-alfa viktig även vid bröstcancer

Inom hennes andra forskningsområde, bröstcancer, finns betydligt mer kunskap och litteratur. Även här är ER-alfa-signaleringen viktig för sjukdomsutvecklingen. Sannolikt ökar celltillväxten genom denna signalering, säger Karin Dahlman-Wright.

- Samtidigt finns flera studier, däribland våra, som visar att ER-beta-receptorn i stället har en motsatt effekt, genom att motverka celltillväxt. Men ännu mäts inte förekomsten av ER-beta inom klinisk diagnostik, vilket faktiskt är lite märkligt efter så lång tids forskning kring denna receptortyp.

På grund av att ER-alfa-signaleringen ökar celltillväxten vid bröstcancer, ordineras patienter med hormonkänslig cancer antiöstrogener, exempelvis tamoxifen, som tilläggsbehandling under en längre tid. Ett relativt vanligt problem är dock risken att utveckla resistens mot läkemedlet.

Forskargruppen ska nu studera hur östrogensignaleringen påverkar så kallade epigenetiska förändringar i bröstcancerceller och om detta skulle kunna ha relevans för resistensen mot tamoxifen. Epigenetik kan beskrivas som cellulära mekanismer som på olika sätt kan reglera uttrycket av våra gener, vilket gör dem till ett intressant mål för utvecklingen av nya läkemedel.

Att förändra östrogensignalen

Gruppen fokuserar också på att identifiera olika komponenter som kan modulera östrogensignaleringen och det nätverk av gener som kontrolleras av östrogen.

- Vi har nyligen funnit att proteinet RBCK1, som är involverat i ubiquitinsignalering, aktiverar ER-alfa-genen och därmed också celltillväxten. Om man i stället hämmar RBCK1, nedregleras ER-alfa-receptorn liksom även celltillväxten.

Östrogensignaleringen kan också ske genom att receptorerna interagerar med andra genreglerande faktorer, exempelvis AP-1, activator protein one. Med hjälp av core faciliteten BEA har forskargruppen kunnat kartlägga var i genomet de båda östrogenreceptorerna binder.

- Det visade sig då att bindningsstället för AP-1 ligger i närheten, vilket tyder på crosstalk på väldigt många ställen. Om vi slår ut AP1-signaleringen leder det till en minskad bindning till DNA av både ER-alfa och ER-beta. Detta skulle kunna vara en möjlig väg att slå ut östrogensignaleringen, menar Karin Dahlman-Wright.

- Vi vill nu försöka hitta en antagonist som motverkar AP1-signaleringen, även om det kan bli svårt att påverka denna faktor direkt.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2010

Om forskningsämnet

Östrogen förknippas vanligtvis med könsutvecklingen och fortplantningsfrågor. Läkemedel som antingen aktiverar eller inaktiverar de båda receptortyper som binder östrogen har stor klinisk användning vid bland annat klimakteriebesvär respektive bröstcancer. Men hormonet har också många andra effekter i kroppen.

Studier har visat att östrogen har en positiv inverkan i samband med det metabola syndromet, det vill säga fetma, högt blodtryck, insulinresistens och diabetes, och då främst i samband med typ 2-diabetes och fetma.

Länkar

HormonerProfessor