Olika cancerformer - olika cellulära mekanismer

Vid de flesta cancerformer finns några gener som alltid är muterade, exempelvis p53, en gen som normalt har en avgörande funktion som tumörsupressor och som brukar beskrivas som en gate-keeper. Men oftast är specifika gener muterade vid olika former av cancer. Dessutom är ett stort antal gener involverade i samband med en cancerutveckling.

- Forskarvärlden vet fortfarande inte varför det behövs så många gener, eller uttrycks så specifika gener, i samband med olika cancersjukdomar, säger Jussi Taipale, professor i medicinsk systembiologi.

- Det finns bland annat vävnadsspecifika gener som i cellkärnan samarbetar med de tumörframkallande onkogenerna, vilket påverkar den cellulära signaleringen vid olika typer av cancer. Det finns också målgener som kan reglera cellcykeln och ibland även förebygga celldöd hos tumörcellerna, vilket gör att dessa kan fortsätta att dela sig.

En viktig utmaning i forskningen är att få kunskap om de basala mekanismerna bakom cancer, vad som är gemensamt för all cancerutveckling. Exempelvis när det gäller störningar i de grundläggande mekanismerna för celltillväxt respektive specialisering. De cancersjukdomar som Jussi Taipales forskargrupp studerar är tjocktarmscancer, prostatacancer, hudcancer, bröstcancer och två typer av sarkom, det vill säga elakartade bindvävstumörer bestående av omogna celler. Hans forskargrupp studerar även den avvikande cellulära signaleringen som förekommer i samband med olika cancersjukdomar och som styr tillväxten hos celler och organ. Tjocktarmscancer har exempelvis samband med en avvikande signalering i signalkedjan Wnt, medan det vid hudcancer i stället är en avvikande signalering i Patched-Hedgehogkedjan respektive vid bröstcancer i signalkedjan Egf och vid prostatacancer i Erg-kedjan.

Signaler aktiverar gener

De studier som görs av olika genuttryck kan ge ökad kunskap om riskerna i befolkningen för olika tumörsjukdomar, liksom de kan vara av nytta för läkemedelsindustrin. De flesta cancerläkemedel som idag utvecklas är tumörspecifika genom att de riktar sig mot en selektiv tumörtyp. En av de specifika gener som forskargruppen studerar är MYC, en onkogen som har en nyckelfunktion i samband med tumörsjukdomar. Den aktiveras av de cellulära signalkedjorna Wnt och Hedgehog och uttrycks vid bland annat tjocktarmscancer och prostatacancer. När en avvikande Wnt-signalering aktiverar MYC, leder det till att cellerna börjar växa till följd av att de bildar alltmer protein. En aktivering av den signalväg som involverar MYC uppträder tidigt i utvecklingen av tjocktarmscancer. Forskningen har bland annat kunnat visa att MYC är en avgörande aktör för tumörbildning i tjocktarmen hos mus.

- Men eftersom cancersjukdomar oftast uppträder först i medelåldern, kan det kanske vara så att bara en långvarig, ökande obalans i Wnt-signaleringens reglering av MYC påverkar denna cancerutveckling, säger Jussi Taipale.

Forskargruppen är också intresserad av gener som kan påverka tumörcellerna att bli mer lika stamceller. Detta leder bland annat till att tumörcellerna kan förebygga den programmerade celldöd de annars skulle duka under i. Jussi Taipale menar att cancerceller och stamceller på många sätt liknar varandra. Båda är celltyper som kan prolifiera, det vill säga breda ut sig, och båda är motståndskraftiga mot celldöd.

- Hypotesen är att den initiala cancerprocessen startar redan i stamcellerna, säger han.

Ett viktigt spår i forskning är också att försöka identifiera så kallade polymorfismer, det vill säga förekomsten av ett visst genuttryck i flera olika former, i befolkningen som skulle kunna öka risken för cancer. Forskargruppen har nu exempelvis kunnat kartlägga de olika mekanismer som sannolikt ligger bakom tjocktarmscancer.

- En person med ökad risk för denna sjukdom svarar troligtvis starkare på den avvikande Wnt-signaleringen, inklusive de transkriptionsfaktorer som påverkar genuttrycket i signalkedjan. Hypotetiskt kan man tänka sig att ett framtida läkemedel mot tjocktarmscancer skulle kunna ha effekt genom att påverka Wnt-signaleringen, alternativt MYC direkt.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2009

Om forskningsämnet

Forskargruppen studerar molekylära mekanismer bakom cancerutveckling inklusive uttrycket av gener. Viktiga frågor som ska besvaras är varför det krävs ett så stort antal gener för en cancerutveckling respektive varför olika typer av gener är muterade vid olika former av cancer. Gemensamt för de flesta cancerformer är en avvikande cellulär signalering, men den skiljer sig mellan olika cancerformer. De molekylära mekanismerna bakom tjocktarmscancer är exempelvis inte desamma som vid hudcancer.

Länkar

ProfessorSystembiologi