Nya genetiska rön kring läkemedelssvar och biverkningar

Hur kommer det sig att patienter reagerar så olika på en läkemedelsbehandling? Att vissa får mer biverkningar medan andra svarar bättre terapeutiskt? Det är frågeställningar som Erik Eliasson, professor i farmakogenetik vid institutionen för laboratoriemedicin försöker besvara inom områdena klinisk farmakologi respektive farmakogenetik.

Det är angeläget att individanpassa läkemedelsvalet och bland annat ta hänsyn till andra samtidiga sjukdomar och nedsatt njurfunktion. Men också hur man ska välja dos och dosintervall respektive undvika krockar med andra läkemedel, säger han.

- De individuella förutsättningarna är mycket viktiga i all läkemedelsbehandling, bland annat de genetiska villkor som styr hur framförallt levern, men även njurarna, gör sig av med läkemedel.

Det gäller alltså att både kunna förutsäga rätt dosbehov och bedöma risken för allvarliga biverkningar. Den farmakogenetiska forskningen är en viktig del i att göra läkemedelsanvändningen mer individanpassad.

Mutationers betydelse

En stor del av Erik Eliassons forskning inom farmakogenetik handlar om olika mutationers betydelse för läkemedelsomsättning. Studier har utförts både i experimentella system, liksom på friska försökspersoner och i patientmaterial. Forskargruppen har bland annat kunnat visa att personer med defekta genvarianter av leverenzymet CYP2C9 har sju gånger högre koncentrationer i blodet av den aktiva substansen i det inflammationsdämpande läkemedlet celecoxib än normalt, vilket sannolikt påverkar risken för långtidsbiverkningar.

I ett samarbete med onkologer vid Södersjukhuset studerar Erik Eliasson de farmakologiska effekterna av tamoxifen, ett hormonellt läkemedel som ges vid bröstcancer. Tamoxifen har ingen direkt effekt, utan måste först till viss del omsättas i levern, förklarar han.

- Den här omsättningen ser olika ut hos olika patienter. Vi studerar om genotypen för enzymet cytokrom P450 2D6, som aktiverar tamoxifen genom metabolism i levern, har betydelse för hur pass effektiv behandlingen är som återfallsskydd vid bröstcancer.

Forskargruppen har även studerat läkemedelsinteraktioner, det vill säga olämpliga krockar mellan samtidigt ordinerade läkemedel, och funnit att läkarkåren lätt missar interaktioner som innebär en nedsatt behandlingseffekt.

Internationellt samarbete kring biverkningar

Erik Eliasson ingår tillsammans med forskare vid Akademiska sjukhuset i Uppsala och Läkemedelsverket i ett internationellt samarbete kring allvarliga biverkningsreaktioner, som exempelvis leverskador och påverkan på de vita blodkropparna.

- Vår förhoppning är att den farmakogenetiska forskningen kan bidra till markörer för att undvika svåra biverkningar respektive till en förståelse för vilka doser som kan vara adekvata. Vi vill bland annat studera den inverkan individuella HLA-antigen har på risken för sällsynta men allvarliga biverkningar.

HLA-antigen sitter på alla cellytor och presenterar främmande molekyler, antigen, för immunförsvaret, men även läkemedel. HLA-antigen kan därför fungera som helt individspecifika markörer för allvarliga biverkningar.

Ett exempel på detta är hiv-läkemedlet abakavir, där mellan fem och tio procent av patienterna utvecklar allvarliga överkänslighetsreaktioner. Omfattande internationell forskning har visat att just dessa patienter bär på en speciell HLA-typ, B-5701.

- Vi utför därför idag rutinmässigt en farmakogenetisk analys före behandling med abakavir, och riskpatienterna som bär på HLA-B5701 får istället andra läkemedelsalternativ.

Vid farmakologiska laboratoriet, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge, utförs årligen 65 000 patientanalyser för mer än hundra olika läkemedel. En av de farmakogenetiska analyserna gäller genotypning för att kunna förutsäga dosbehovet av warfarin (waran). Det är ett blodförtunnande läkemedel som används för att förebygga blodpropp, men som det är lätt att få för mycket av, vilket kan orsaka livshotande blödningar. Internationellt utvärderas nu vilka patientanalyser som ger den säkraste behandlingen med warfarin.

Närmare tio procent av alla akutinläggningar på sjukhus anses bero på läkemedelsbiverkningar och bristande kontroll över patienters olika läkemedel. Det är därför angeläget med en mer rationell administrering av läkemedel och en bättre uppföljning av insatt behandling, menar Erik Eliasson.

Läkemedelsbiverkningar förekommer till exempel ofta inom psykiatrin, och det kan vara svårt att individanpassa doseringarna.

- En bredare farmakogenetisk analys inför behandling kan sannolikt identifiera patienter som bör följas upp mer omsorgsfullt. Det kliniska värdet av farmakogenetisk forskning handlar till stor del om att kunna identifiera patienter med förhöjd risk för allvarliga biverkningar eller behandlingssvikt, men det har även stor potential för utvecklandet av nya, bättre läkemedel, säger Erik Eliasson.

Text: Eva Cederquist. Publicerad i "Från Cell till samhälle" 2012

Om forskningsämnet

Klinisk farmakologi arbetar för en rationell läkemedelsbehandling och för att utveckla prediktiva test som indikerar vilka som riskerar biverkningar eller att svara dåligt på behandling. Inom forskningen i farmakogenetik fokuseras på genetiska förklaringar till biverkningsreaktioner respektive dåligt behandlingssvar.

Erik Eliasson är, vid sidan av sin professur, överläkare på farmakologiska laboratoriet, Karolinska universitetssjukhuset, där man genom att mäta koncentrationen av läkemedel eller utföra farmakogenetiska analyser bidrar till en individanpassad läkemedelsbehandling.

Länkar

FarmakologiGenetikLäkemedelProfessor