Ny forskning ger hopp om bot

Kunskapsexplosionen inom Parkinson har resulterat i bättre djurmodeller, snabbare testsystem och nya möjliga behandlingar. Forskarna har därför gott hopp om att kunna finna en bot mot sjukdomen.

De nya genetiska kunskaperna har öppnat helt nya dörrar när det gäller forskningen kring orsakerna bakom Parkinsons sjukdom, menar Thomas Perlmann, professor i molekylär utvecklingsbiologi vid institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Karolinska Institutet.

Tidigare användes djurmodeller för Parkinsons sjukdom där dopamincellerna i hjärnan slogs ut av toxiska ämnen.

– Det är dåliga modeller för Parkinsons sjukdom. Dopamincellerna blir visserligen akut sjuka, men inte på samma sätt som vid Parkinsons sjukdom, säger han.

Istället har fyndet av mutationen i genen för proteinet alfa-synuklein och dess direkta betydelse för utvecklingen av sjukdomen visat en ny väg att utveckla bättre djurmodeller. Alfa-synuklein är det huvudsakliga innehållet i de så kallade lewykropparna, proteinansamlingar, som förekommer i cellerna hos en majoritet av alla Parkinsonpatienter.

Bild på Thomas Perlmann

– Även i de fall där det inte finns någon genetisk mutation så finns alfasynuklein i lewykropparna i alla fall. Proteinansamlingen verkar vara central i sjukdomsbilden och detta kan man återskapa väldigt effektivt i djurmodeller, säger Thomas Perlmann.

Då utvecklar djuren en sjukdomsbild som liknar Parkinsons sjukdom som går att använda för att både studera sjukdomen och eventuella behandlingar.

Thomas Perlmann berättar till exempel om ett av sina projekt som handlar om en särskild transkriptionsfaktor, Nurr1, som är viktig för att dopamincellerna ska kunna utvecklas. Hans forskargrupp har studerat den under ett antal år. Nyligen upptäckte de, i ett samarbete med forskare från Lund, att Nurr1-proteinet nedreglerades i försöksdjur som överuttrycker alfa-synuklein.

– Det är ett väldigt intressant resultat som kopplar ihop alfasynuklein och Nurr1. Nu kan han dessutom visa att om genen för Nurr1 tillförs till djuren så räddas dopamincellerna och de Parkinson-lika symtomen försvinner nästan helt. Det är med andra ord en bromsande behandling, men att omsätta fyndet i en behandlingsmetod är inte så enkelt som man skulle kunna hoppas.

– Nurr1 är en transkriptionsfaktor som normalt befinner sig inne i cellkärnan och det är inget som man kan äta eller ens injicera in i blodet. Det tar sig inte in i cellerna. En möjlighet är förstås genterapi som vi använder på djuren, men det innebär en del praktiska svårigheter med att injicera virusvektorer i hjärnan på människor. Har man väl injicerat dem har man infört en förändring permanent och det kommer att krävas mycket noggranna försök på djur innan den här typen av genterapi kan testas på människa, säger Thomas Perlmann.

Fyndet är mycket intressant men Thomas Perlmann vill inte ta ut några segrar i förskott, han vet att lyckade djurförsök inte alltid leder någonvart.

– Det finns risker med djurmodeller. Djuren kan vara så pass olika oss att de lämnar fel budskap, säger han.

Stamceller intressant forskningsspår

Ett annat mycket intressant forskningsspår är stamceller. Tanken är att odla fram och transplantera nya dopaminceller till Parkinsonsjuka hjärnor och på så vis få upp produktionen av dopamin och vinna symtomfria år.

Principen har redan bevisats fungera genom transplantation av hjärnceller från aborterade foster, så kallade embryonala stamceller, men den metoden har flera nackdelar. Dels måste patienternas immunsystem dämpas med läkemedel för att de nya cellerna inte ska stötas bort och dels finns det en högst begränsad tillgång till foster.

Bild på Ernest Arenas.– Fördelen med stamceller är att man kan odla dem och få så många celler man vill, säger Ernerst Arenas, professor i molekylär neurobiologi vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet.

Inga stamcellstransplantationer har dock ännu genomförts på Parkinsonsjuka människor, men forskarna har stora förhoppningar på metoden. De vetenskapliga framstegen som gav förra årets Nobelpris i fysiologi eller medicin har öppnat möjligheterna att kunna ta vanliga hudceller från enskilda patienter, backa tillbaka dem i sin utveckling till så kallade pluripotenta stamceller och sedan, med rätt tillsatser, få dem att utvecklas till dopaminceller för transplantation i samma patienter. På så vis skulle problemet med immunologisk bortstötning undvikas. Å andra sidan finns det en nackdel med att ta patientens egna celler om sjukdomen har ett genetiskt ursprung, då har ju hudcellerna samma mutationer.

– Kanske kommer de cellerna att utveckla sjukdomen snabbare, ingen vet det ännu eftersom det inte är gjort, säger Ernest Arenas.

Men om det skulle ske är en annan möjlighet att använda sig av stamceller från friska donatorer eller från embryon för odla fram en slags banker av dopaminceller där det går att välja celler som är så lika patientens egna att de accepteras av dennes immunförsvar, menar han.

Ett ytterligare steg är så kallad direkt reprogrammering.

– Då tar man en hudcell och programmerar om den till en dopamincell direkt utan att backa tillbaks den till en stamcell. Några forskargrupper i världen har visat att det är möjligt, säger Ernest Arenas.

Och om det är möjligt är inte tanken så långt bort till att omprogrammera befintliga celler direkt i hjärnan.

– Då skulle man kunna omprogrammera astrocyter till att bli dopaminceller direkt utan att behöva transplantera alls. Men då skulle man behöva använda genterapi, säger Ernest Arenas.

Han medger dock att det snarare är en dröm som ligger långt fram i tiden än ett realistiskt mål inom överskådlig tid. Hur det än går med dessa framtidsvisioner så finns det ett, kanske, ännu viktigare användningsområde för stamceller som redan är i fullt bruk. Det handlar om att testa möjliga läkemedel direkt på Parkinsonsjuka stamceller.

– Man får på det sättet sjukdomen i en petriskål, säger Ernest Arenas.

Läkemedel kan massproduceras

De flesta stora läkemedelsföretag har forskning inom detta område där de kan snabbtesta mängder av substanser mot Parkinsons sjukdom och se om de sjuka dopamincellerna påverkas.

Ernest Arenas inser att hur mycket tekniken med transplantationer av stamceller än utvecklas så kommer det att vara en begränsad behandlingsform i jämförelse med ett nytt läkemedel som kan massproduceras. Särskilt som de som helst borde få transplantationen är de yngre som nyligen fått sin diagnos.

– En av nackdelarna med stamcellsterapi är att den omfattar kirurgi för en sjukdom som är relativt godartad, särskilt i början, säger han.

Men i brist på bättre läkemedelsbehandling skulle transplantation av stamceller kunna förbättra livskvaliteten för många patienter. För än så länge är det ont om nya läkemedelsbehandlingar som verkligen förändrar förutsättningarna vid Parkinsons sjukdom.

Det finns ett tiotal substanser som testas på människa där det finns förhoppningar om att de skulle kunna ha den effekten, men det är ännu alldeles för tidigt för att kunna avgöra om någon av dem klarar att uppfylla förväntningarna. Men forskarna kommer att fortsätta forska tills de har funnit en lösning.

– Slutmålet måste ju vara att bota sjukdomen, säger Thomas Perlmann.

Text: Fredrik Hedlund. Först publicerad i Medicinsk Vetenskap 3/2013.

NeurologiNeurovetenskapStamceller