Nedbrytning av bindväv kan ge akut kärlsjukdom

Bindvävsnedbrytning förekommer naturligt vid den embryonala utvecklingen, i samband med reproduktion respektive vid sårläkning. Men om nedbrytningen accelererar och går alltför snabbt, kan det leda till problem.

Reumatoid artrit, lungemfysem, aneurysmutveckling och åderförkalkning är vanliga inflammatoriska sjukdomar som alla kännetecknas av en accelererad bindvävsnedbrytning. Andra tillstånd kopplade till bindvävsnedbrytande enzymer är cancerutveckling, cancertillväxt och metastasutveckling.

Den viktigaste gruppen av bindvävsnedbrytande enzymer är matrixmetalloproteinaser (MMPs), där ett 25-tal hittills är beskrivna. Regleringen av MMPs är komplex, det har tidigare visat sig att bindvävsnedbrytande enzymer är starkt förknippade med inflammatoriska tillstånd.

En obalans mellan nybildning och nedbrytning av kärlväggens bindvävskomponenter bidrar till att en åderförkalkningsförändring expanderar och bildar ett så kallat aterosklerotiskt plack, som är en inflammatorisk process. Inflammationsceller och glatta muskelceller i placket använder sig sannolikt av MMPs vid förflyttning i cellväggens vävnad.

- Bindvävsnedbrytande enzymer anses även ha en viktig roll i de processer som leder fram till att placket brister, vilket ökar risken för att kärlet ska täppas till av en blodpropp, säger Per Eriksson, professor i kardiovaskulär medicin vid institutionen för medicin, Solna. 

Det verkar här finnas en skillnad mellan könen; hos män är en ruptur, en bristning, av placket, den vanligaste komplikationen. Hos kvinnor är det däremot vanligt att den yttre delen av kärlväggens cellager släpper och orsakar att koagulationssystemet aktiveras.

Två typer av aneurysm

MMPs är dock i ännu högre utsträckning involverade vid en annan kärlkomplikation, aneurysm. Det är en sjuklig utvidgning av stora kroppspulsådern, aorta, som kan brista och orsaka livshotande blödningar. Det vanligaste är att ett aneurysm bildas i buken nedanför njurartärerna (bukaortaaneurysm), men det kan även bildas på andra ställen längs kroppspulsådern, ofta i närheten av hjärtats aortaklaff.

Per Erikssons forskargrupp har nyligen inlett samarbete med en grupp vid enheten för thoraxkirurgi vid Karolinska universitetssjukhuset, Solna, kring bindvävsnedbrytning i stora kroppspulsådern associerad till sjukdomar i aortaklaffen. Projektet är den största studien i världen hittills på detta område.

Mekanismerna bakom uppkomsten av ett aneurysm skiljer sig väsentligt åt mellan ett aneurysm nära aortaklaffen och ett bukaortaaneurysm. En riskfaktor i det förstnämnda fallet är tryck- och flödesskillnader i blodkärlet, som påverkar den underliggande cellväggen; när receptorer i kärlväggen känner av blodflödet sker en kedjereaktion till bland annat MMPs. Vissa genetiska syndrom är främst kopplade till denna form av aneurysm.

Ett bukaortaaneurysm är i högre utsträckning associerat med ett inflammatoriskt tillstånd. De flesta bukaortaaneurysm innehåller en permanent och väggfast trombos, det vill säga en blodpropp i cellväggen. Studier i samarbete med enheten för kärlkirurgi antyder att trombosen leder till att aneurysmet får sämre struktur och stabilitet, vilket kan öka risken för att det brister.

- Vi har nyligen kunnat visa att neutrofiler, en specifik grupp av vita blodkroppar, kan fastna i trombosen och där utsöndra ett flertal bindvävsnedbrytande enzymer.

Det har visat sig att aneurysm nära aortaklaffen kan vara ett resultat av mutationer i delar av bindväven, som även har en funktion som reservoar för tillväxtfaktorer. Dessa kan påverka celler i sin närhet, bland annat glatta muskelceller, som är involverade vid ett aneurysm.

- Men det handlar inte bara om en allmän degenerationsprocess, utan om olika faktorer som påverkar varandra. Det gör det så svårt att veta vilken faktor som man skulle kunna hämma i behandlande syfte.

Reglering av enzymaktivitet

Effekterna av en förändrad enzymaktivitet och risken för plackruptur/hjärtinfarkt respektive aneurysm kan studeras med hjälp av funktionell molekylärgenetik i kliniska studier. Metoden innebär att man identifierar vanligt förekommande funktionella genförändringar, så kallade polymorfier, i de gener som kodar för bindvävsnedbrytande enzymer. Dessa genförändringar kan leda till ökad förståelse för vad en upp- respektive nedreglering av mängden enzym, alternativt en förändrad enzymaktivitet, innebär för sjukdomsförloppet.

- Man kan mäta nivåerna av MMPs i blodplasma hos personer med kärlsjukdom för att få en bild av enzymproduktionen. Det är viktigt att få kunskap om vilka MMPs som kan hämmas. Vår forskargrupp har tidigare kunnat visa att det finns en ärftlighet i regleringen av mängden MMPs, som kunnat kopplas till en förändrad risk för hjärt-kärlsjukdomar.

Per Eriksson är en av huvudmännen för ett samarbete mellan ett antal forskargrupper som är aktiva inom aneurysmforskningen. Förutom grupperna vid enheterna för kärlrespektive thoraxkirurgi vid Karolinska universitetssjukhuset ingår även forskargrupper i bland annat Storbritannien, Frankrike och Belgien.

- Denna ansats mot aneurysm startar 2008, om vi får medel. Eftersom genetiken är vår specifika nisch, hoppas vi kunna titta på genetiska mekanismer och bygga upp en biobank med DNA- och plasmaprov respektive material från kärlväggen från riskpatienter.

Text: Eva Cederquist, publicerad i "Från Cell till Samhälle" 2007

Om forskningsämnet

Nedbrytning av bindväv är en viktig sjukdomsmekanism vid många av våra folksjukdomar. Forskningen försöker här förstå den roll som bindvävsnedbrytande enzymer har vid hjärt-kärlsjukdomar. Målet är att definiera och karaktärisera vilka av dessa enzymer som är aktiva vid åderförkalkning, plackruptur och aneurysm, det vill säga bråck på stora kroppspulsådern. Experimentella system kombineras med studier av human vävnad respektive med funktionell molekylärgenetisk i kliniska studier.

Länkar

GenetikHjärt-kärlsjukdomarProfessor